近期，英國皇家化學(xué)會(huì )（RSC）化學(xué)類(lèi)綜合刊物《化學(xué)科學(xué)》（Chem.Sci.2016，7，6325；IF9.144）報道了中國科學(xué)院上海藥物研究所在熒光分子探針構建與應用方面的研究進(jìn)展，這是繼今年七月以來(lái)（Chem.Sci.2016，7，4004）《化學(xué)科學(xué)》第二次以封面形式報道上海藥物所李佳課題組在分子探針與診斷方面的前沿交叉科研工作。

　　發(fā)展可用于檢測生物大分子（如核酸、蛋白質(zhì)）的小分子熒光探針一直是國際上的研究熱點(diǎn)，然而可用于檢測并協(xié)同調控生物大分子結構的分子探針較為少見(jiàn)。上海藥物所李佳課題組與華東理工大學(xué)副研究員賀曉鵬課題組合作，共同開(kāi)發(fā)了一種可用于同時(shí)檢測并交聯(lián)蛋白質(zhì)的新型半乳糖基折疊型探針。由于芘的熒光發(fā)射光譜和萘酰亞胺的吸收光譜有很大的重疊，兩個(gè)基團在合理的空間結構下能發(fā)生分子內熒光共振能量轉移（FRET），使小分子探針在未與靶標結合情況下發(fā)生熒光自淬滅現象，而一旦與細胞膜表面的受體——脫唾液酸糖蛋白受體（ASGPr）或相應凝集素——花生凝集素（PNA）識別后，分子內的堆疊會(huì )被破壞，熒光會(huì )增強，進(jìn)而可以實(shí)現靶向地標記肝癌細胞。為解析上述糖基折疊體與生物標志物的作用模式，研究人員進(jìn)一步與國家蛋白質(zhì)中心博士李娜合作，利用小角度散射（SAXS）技術(shù)證實(shí)了這一折疊體可通過(guò)與PNA的相互作用解折疊，進(jìn)而通過(guò)芘的分子間堆疊作用形成探針/凝集素超分子交聯(lián)體。

　　基于半乳糖-ASGPR的特異性相互作用，該小分子探針可實(shí)現對高表達ASGPR的肝癌細胞特異性靶向結合及靈敏的熒光成像，而幾乎不對一系列不表達此受體的對照細胞產(chǎn)生標記效應。研究人員進(jìn)一步利用激光掃描共聚焦技術(shù)探索了小分子探針與早期內涵體、晚期內涵體、循環(huán)內涵體及溶酶體的共定位情況，可視化揭示ASGPr的內吞過(guò)程，準確定位受體在早期內涵體、晚期內涵體、循環(huán)內涵體及溶酶體的轉位、更新等生命過(guò)程，從而實(shí)現一整套完整的細胞內探針的追蹤考察，為今后實(shí)驗中探究不同種類(lèi)、不同構型糖探針的細胞內吞途徑的差異性打下基礎。

　　此外，李佳課題組先前發(fā)表于《化學(xué)科學(xué)》的糖基石墨烯診斷（Chem.Sci.2015，6，1996）與糖基金納米顆粒診療（Chem.Sci.2016，7，4004）工作被刊物中的專(zhuān)欄“GlobalChallenges：Health&Food”亮點(diǎn)介紹，此專(zhuān)欄旨在介紹國際學(xué)術(shù)界應對全球健康與食品重大挑戰性問(wèn)題的優(yōu)秀工作。

　　該研究工作是在研究員李佳、臧奕和副研究員賀曉鵬的指導下，由雙方課題組的學(xué)生厲凱彬、王歡等協(xié)作完成。該研究獲得了“973”項目、國家自然科學(xué)基金等的資助。