近些年，隨著(zhù)科技的不斷進(jìn)步，在糖尿病用藥研發(fā)領(lǐng)域，除了改善現有胰島素類(lèi)制劑，還開(kāi)發(fā)出許多新靶點(diǎn)和新治療機制，其中以DPP-4、GLP-1、SGLT-2等靶點(diǎn)成果最為顯著(zhù)。

　　國內目前的研發(fā)狀態(tài)依舊是在跟隨狀態(tài)，特別是2010年之后被批準的糖尿病新藥，國內申報熱情比較高，并有一些同類(lèi)靶點(diǎn)的新藥申報。

　　研發(fā)方向全球研發(fā)線(xiàn)主要特點(diǎn)

　　目前全球糖尿病研發(fā)線(xiàn)有以下4個(gè)特點(diǎn)：

　　聯(lián)合用藥

　　聯(lián)合用藥的復方制劑是近兩年上市的以及晚期的研發(fā)項目熱點(diǎn)之一，并將成為未來(lái)糖尿病用藥研究的大方向。

　　目前臨床晚期項目的主要方向是：SGLT-2抑制劑與二甲雙胍的復方制劑，DPP-4與SGLT-2抑制劑的復方制劑，以及胰島素與GLP-1激動(dòng)劑的聯(lián)合用藥開(kāi)發(fā)。

　　復方制劑的好處是顯而易見(jiàn)的：由于兩種藥物針對的發(fā)病機制不一樣，聯(lián)合協(xié)同可以針對2型糖尿病的不同發(fā)病機制和病理環(huán)節進(jìn)行治療；兩種藥物聯(lián)合不增加糖尿病病人的體重，部分病人還可減輕體重；復方制劑減少病人服用藥片數量，增加患者依從性。

　　劑型創(chuàng )新

　　為了提高患者依從性，胰島素、GLP-1激動(dòng)劑的口服和吸入劑型依然是研發(fā)關(guān)注的熱點(diǎn)。

　　胰島素以及GLP-1激動(dòng)劑主要受制于其針劑的劑型。如果需要每天使用，則開(kāi)發(fā)出相應的口服劑型，患者的依從性會(huì )提高。目前唯一一個(gè)在Ⅲ期臨床的口服胰島素項目是Diasome公司的HDV-1。HDV-1采取了肝細胞靶向脂質(zhì)體技術(shù)，不同于其他的納米顆粒包被、腸道滲透劑增強劑以及利用載體的技術(shù)。另外，還有一些口服GLP-1激動(dòng)劑早期項目。

　　提高SGLT-2藥物耐受性

　　新的針對SGLT-2靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的藥物，主要是為了解決目前上市藥物的耐受性問(wèn)題，已經(jīng)上市的坎格列凈、達格列凈、依帕列凈都有引起生殖器和尿路感染的問(wèn)題。正在開(kāi)發(fā)的項目bexagliflozin以及remogliflozin的早期臨床數據顯示出比上市藥物更好的耐受性。

　　胰島素開(kāi)發(fā)

　　胰島素開(kāi)發(fā)集中于胰島素類(lèi)似物和超長(cháng)效胰島素。

　　全球胰島素市場(chǎng)一直被諾和諾德、賽諾菲及禮來(lái)三家占據。從目前研發(fā)晚期項目看，各胰島素類(lèi)似物的仿制日趨激烈。

　　禮來(lái)與勃林格殷格翰的長(cháng)效胰島素Basaglar（甘精胰島素類(lèi)似物）2014年被批準上市，印度胰島素廠(chǎng)商Biocon的甘精胰島素類(lèi)似物Basalog于2016年3月在日本上市。甘精胰島素、賴(lài)脯胰島素還有眾多仿制廠(chǎng)家。

　　諾和諾德依然專(zhuān)注于超長(cháng)效胰島素開(kāi)發(fā)，而Xultophy（德谷胰島素+利拉魯泰）則代表胰島素復方制劑的方向。

　　國內申報

　　四大熱點(diǎn)品類(lèi)詳析

　　DPP4抑制劑

　　新藥、3.1類(lèi)、6類(lèi)全線(xiàn)申報熱

　　大量研究發(fā)現，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）除了具有促進(jìn)胰島素分泌作用，亦可抑制餐后胰高血糖素的分泌，延緩腸排空和抑制食欲。但是，GLP-1半衰期短，在血液中被二肽基肽酶4（DPP-4）迅速降解。

　　為克服這一缺陷，先后研究開(kāi)發(fā)了兩類(lèi)藥物：一是GLP-1類(lèi)似物（包括多肽和化學(xué)合成的GLP-1類(lèi)藥物），除具有腸促胰島素的生理作用外，對DPP-4的降解作用不敏感，半衰期延長(cháng)；二是DPP-4抑制劑，它能抑制DPP-4活性，延長(cháng)GLP-1刺激胰島素分泌的持續時(shí)間，以達到降糖效果。

　　此外，DDP-4抑制劑還可糾正α細胞功能異常引起的胰高血糖素不適當分泌，進(jìn)而調節血糖平衡，有效防止低血糖的發(fā)生?？娠@著(zhù)促進(jìn)胰島素分泌，抑制胰高血糖素的釋放，減緩胃的排空，降低血糖和胰高血糖素水平，且降糖和抑制胰高血糖素分泌具有葡萄糖相關(guān)性。

　　DPP-4抑制劑的不良反應主要是胃腸道反應、感染、肝腎損傷和急性胰腺炎等，但一般較輕，安全性較好。主要不足之處在于，該類(lèi)藥物降糖的前提是體內GLP-1分泌量要正常，且降糖幅度較小等。

　　從1998～2014年，全球共有17個(gè)DPP-4藥物被開(kāi)發(fā)，其中有10個(gè)已經(jīng)上市，7個(gè)還在研階段。2015年，Omarigliption和trelagliptin在日本被批準上市。

　　目前國內上市的DPP4單藥有：阿斯利康的沙格列汀、諾華的維格列汀、默沙東的西格列汀、勃林格殷格翰的利格列汀以及武田的阿格列汀。

　　根據咸達V3.2檢索，在DPP-4抑制劑領(lǐng)域，國內有7個(gè)廠(chǎng)家申報1類(lèi)新藥，具體如表1。

　　在老3.1類(lèi)申請中，主要集中在安奈格列汀片、苯磺酸阿格列汀片、琥珀酸曲格列汀片、那格列汀片以及氫溴酸替格列汀片這5個(gè)品種。其中，申報苯磺酸曲格列汀片的廠(chǎng)家最多，達到28家；其次是苯磺酸阿格列汀片，有9家申報。

　　復方制劑由于制劑技術(shù)以及未來(lái)臨床難度的問(wèn)題，較少廠(chǎng)家申報。但筆者仍然發(fā)現，山東羅欣、杭州百誠、正大天晴以及宜昌長(cháng)江藥業(yè)均有申報DPP-4與二甲雙胍的復方制劑。這是一個(gè)良好的信號，表明現在有越來(lái)越多的國內廠(chǎng)家敢于挑戰研發(fā)有難度的項目。

　　6類(lèi)仿制仍然是我國藥企研發(fā)的重要方向。其中申報苯磺酸阿格列汀片的仿制廠(chǎng)家最多，有16家；申報利格列汀片、西格列汀片以及維格列汀片的廠(chǎng)家也分別有10家以上。

　　GLP-1受體激動(dòng)劑

　　各類(lèi)申報多與艾塞那肽相關(guān)

　　GLP-1受體激動(dòng)劑被醫生認為是目前非胰島素類(lèi)最有效的糖尿病用藥，這類(lèi)藥物可以長(cháng)期有效的降低糖化血紅蛋白，同時(shí)可以降低體重。然而注射使用是其普及的最大障礙，因此GLP-1受體激動(dòng)劑目前在糖尿病用藥中仍是三線(xiàn)用藥。

　　現在的研發(fā)方向基本都在開(kāi)發(fā)GLP-1受體激動(dòng)劑的更加長(cháng)效或者更方便使用的劑型。已經(jīng)有一系列口服GLP-1受體激動(dòng)劑在研發(fā)早期階段，包括OG217SC（semaglutide；NovoNordisk）、ORMD-0901（exenatide；OramedPharmaceuticals）、TTP054（vTvTherapeutics）以及TTP273（vTvTherapeutics）。如果這些GLP-1受體激動(dòng)劑口服藥開(kāi)發(fā)成功，且能有效控制成本，則這類(lèi)藥物有可能成為二線(xiàn)用藥。

　　目前全球已經(jīng)上市的GLP-1受體激動(dòng)劑達到5個(gè)。根據咸達V3.2數據分析，我國上市的GLP-1受體激動(dòng)劑有2個(gè)產(chǎn)品：阿斯利康的艾塞那肽和諾和諾德利拉魯肽。而在國外已經(jīng)上市的利司那肽（Lixisenatide）、阿必魯肽（Albiglutide）以及度拉糖肽（Dulaglutide），在國內只有原研申報進(jìn)口，暫時(shí)沒(méi)有仿制企業(yè)申報。國內進(jìn)行GLP-1受體激動(dòng)劑新藥申報的情況如表3。

　　可以看到，國內對于GLP-1受體激動(dòng)劑的研發(fā)主要集中在艾塞那肽給藥方式改良的模式下。全新結構的申報有上海仁會(huì )生物的貝那魯肽注射液、江蘇豪森的聚乙二醇洛塞那肽注射液以及諾利糖肽注射液，希望這些產(chǎn)品能夠在臨床療效上比現有上市產(chǎn)品更具優(yōu)勢。

　　3.1類(lèi)藥物申報仍集中于艾塞那肽。艾塞那肽雖然是GLP-1受體激動(dòng)劑中第一個(gè)被批準的藥物，但半衰期短，給藥頻率高，一天兩次；免疫原性方面，因與人GLP-1只有53%同源性，所以免疫原性較強。而之后被批準的利拉魯肽降糖效果優(yōu)于艾塞那肽，因此銷(xiāo)售更好。

　　不過(guò)，到目前為止只有深圳翰宇藥業(yè)以及杭州九源基因兩家公司申報艾塞那肽注射液的仿制申請，對于這個(gè)結果倒是有點(diǎn)出乎意料。

　　SGLT-2抑制劑

　　4個(gè)新藥申請，3.1類(lèi)熱度高

　　SGLT-2是一個(gè)新型的糖尿病治療靶點(diǎn)。與傳統糖尿病治療藥物作用機理不同，SGLT-2抑制劑可從尿中排出體內多余的葡萄糖，從而減少糖基化蛋白，改善肝臟和外周組織的胰島素敏感性、改善β細胞功能，同時(shí)進(jìn)一步改善肝臟胰島素抵抗，從而促使較高的肝糖輸出恢復正常。由于這一作用機理，SGLT-2抑制劑可聯(lián)合其他治療方式，還能減輕糖尿病人的體重。

　　阿斯利康的達格列凈是第一個(gè)上市的SGLT-2抑制劑，該產(chǎn)品于2013年一季度在歐洲上市。田邊三菱與強生聯(lián)合開(kāi)發(fā)的坎格列凈于2013年第二季度在美國上市。后來(lái)上市的還有：勃林格殷格翰與禮來(lái)聯(lián)合開(kāi)發(fā)的依帕列凈，該產(chǎn)品還可與利拉利汀聯(lián)合用藥。目前研發(fā)晚期的項目集中在SGLT-2的聯(lián)合用藥上。（見(jiàn)表4）

　　在國內，目前還沒(méi)有一個(gè)SGLT-2抑制劑上市。不過(guò)，阿斯利康的達格列凈和勃林格殷格翰的恩格列凈都已申報進(jìn)口臨床申請。根據咸達數據V3.2，坎格列凈也申報了進(jìn)口申請，但廠(chǎng)家未知。

　　有不少?lài)鴥人幤筢槍υ摪悬c(diǎn)進(jìn)行全新化合物的開(kāi)發(fā)（見(jiàn)表5），希望這些新化合物能在耐受性上有更好的表現。

　　3.1類(lèi)申請熱度仍然很高。其中卡格列凈有23家申報，恩格列凈有16家申報，達格列凈有13家申報。在日本上市的依格列凈的仿制廠(chǎng)家較少，但各種鹽的依格列凈仍然有7家申報。

　　SGLT-2抑制劑的復方制劑申請有：山東羅欣的恩格列凈利格列汀片，哈爾濱珍寶制藥的復方卡格列凈鹽酸二甲雙胍片。這也是未來(lái)糖尿病用藥的主流研發(fā)趨勢。

　　胰島素及其類(lèi)似物

　　二代、三代產(chǎn)品生物類(lèi)似藥為主要開(kāi)發(fā)目標

　　胰島素是最有效的糖尿病治療藥物，無(wú)論是1型還是2型糖尿病，治療方案中的最后一道防線(xiàn)就是胰島素，因此胰島素有糖尿病治療“終極藥物”之稱(chēng)，具有不可替代性。

　　胰島素經(jīng)歷了動(dòng)物胰島素、人胰島素、胰島素類(lèi)似物以及超長(cháng)效胰島素4個(gè)發(fā)展階段。目前國外研究主要集中在超長(cháng)效胰島素的開(kāi)發(fā)上，而國內研發(fā)主要集中在二代與三代胰島素類(lèi)似物的開(kāi)發(fā)上。

　　我國胰島素市場(chǎng)目前仍然以原研產(chǎn)品為主，特別是胰島素類(lèi)似物，以諾和諾德、賽諾菲和禮來(lái)等主導市場(chǎng)。而本土企業(yè)目前主要在人胰島素品類(lèi)市場(chǎng)中分得一席之地，代表企業(yè)如聯(lián)邦制藥、通化東寶及甘李制藥等。

　　國內目前涉及胰島素相關(guān)研發(fā)公司集中在：通化東寶、甘李藥業(yè)、珠海聯(lián)邦、海正藥業(yè)、正大天晴、宜昌長(cháng)江、江蘇萬(wàn)邦以及合肥天麥這幾家。

　　由于生物藥以及生物類(lèi)似藥的技術(shù)壁壘較高、工藝復雜、生產(chǎn)控制條件較為難把握，因此相比化藥開(kāi)發(fā)，企業(yè)的數量少了很多。

　　現在國內廠(chǎng)家研發(fā)申報的項目集中在人胰島素及其長(cháng)效制劑，三代胰島素基本是申報15類(lèi)，已有國家標準。甘精、門(mén)冬、賴(lài)脯胰島素以及各種人胰島素的預混劑型都有申報，這對外企把持的國內市場(chǎng)具有一定的沖擊性。至于未來(lái)的市場(chǎng)格局，則需各企業(yè)在保證產(chǎn)品質(zhì)量的基礎上，對市場(chǎng)進(jìn)行深耕細作開(kāi)發(fā)。