2月14日，默沙東官宣布將終止阿爾茲海默癥新藥Verubecestat的臨床Ⅲ期試驗——EPOCH（protocol017）。該項目旨在驗證Verubecestat藥物治療輕中度老年癡呆的療效，現在卻被認定“幾乎不可能得到一個(gè)積極的臨床結果”。

　　雖然圍繞該藥物的另一個(gè)臨床項目仍將繼續，但是EPOCH的失敗無(wú)疑給阿爾茲海默癥（AD）領(lǐng)域再次帶來(lái)打擊。官網(wǎng)消息公布當日，默沙東的股票就下跌了2.4%。

　　Verubecestat：昔日首個(gè)進(jìn)入臨床Ⅲ期的BACE1抑制劑

　　2016年11月2日，默沙東在Science子刊《ScienceTranslationalMedicine》發(fā)表文章揭示，其治療阿爾茲海默癥的藥物Verubecestat在動(dòng)物和臨床初期試驗中達到良好的治療預期，打響了Verubecestat在A(yíng)D領(lǐng)域的名氣。

　　治療原理：

　　Verubecestat（MK-8931）屬于β位點(diǎn)淀粉樣蛋白前體蛋白切割酶1（BACE1）抑制劑，旨在治療輕中度和前驅癥狀性阿爾茲海默癥。

　　BACE1酶負責催化淀粉樣前體蛋白（APP）分解成β-淀粉樣蛋白。根據已有研究表明，β-淀粉樣蛋白是構成患者大腦老年斑的主要物質(zhì)，是檢測患病程度的重要指標之一，同時(shí)也是老年癡呆免疫療法的關(guān)鍵靶標。而Verubecestat通過(guò)抑制BACE1酶活性，降低β-淀粉樣蛋白含量，實(shí)現疾病治療目的。

　　已有成績(jì)：

　　默沙東發(fā)布的數據顯示，Verubecestat能夠降低患病小鼠、猴子大腦和血液中β-淀粉樣蛋白的表達量。同時(shí)，在臨床Ⅰ期試驗中，Verubecestat能夠降低患者腦脊液中β-淀粉樣蛋白含量，且表現出良好的安全性。

　　Verubecestat并不是阿爾茲海默癥治療領(lǐng)域研發(fā)的第一個(gè)BACE1抑制劑，但是卻是首個(gè)進(jìn)入臨床Ⅲ期的抑制劑。默沙東該項目科學(xué)家曾表示，Verubecestat之所以能夠表現喜人，主要是因為Verubecestat的給藥劑量并不會(huì )完全抑制BACE1酶的活性。

　　至此，Verubecestat被寄予了“為淀粉樣蛋白假說(shuō)提供重要依據”的厚望，或將成為治療早期老年癡呆癥的新藥物。

　　臨床Ⅲ期項目：

　　針對Verubecestat臨床Ⅲ期試驗，默沙東啟動(dòng)了兩個(gè)項目：EPOCH（protocol017）和APECS（protocol019），共招募了3500例阿爾茲海默癥患者參與其中，受試對象將持續服用藥物18個(gè)月或者兩年時(shí)間。

　　其中，EPOCH項目試圖驗證Verubecestat治療輕中度阿爾茲海默癥的有效性和安全性，通過(guò)測量患者的認知能力進(jìn)行藥效評估。而APECS項目主要驗證Verubecestat對前驅癥狀性老年癡呆癥的治療效果，通過(guò)評估受試對象的記憶能力衡量療效。

　　EPOCH項目被終止：“幾乎不可能得到積極的治療結果”

　　默沙東外部專(zhuān)家組（eDMC）對Verubecestat現有數據進(jìn)行了利弊和風(fēng)險評估，認定EPOCH項目“幾乎不可能取得一個(gè)積極的臨床結果”。鑒于他們的分析結果，默沙東決定終止EPOCH！

　　但是，現有的安全性數據并不足以完全否定Verubecestat，他們建議，APECS項目繼續進(jìn)行，預計2019年2月能夠得到臨床數據。

　　默沙東研究實(shí)驗室總裁RogerM.Perlmutter博士表示：“阿爾茲海默癥是最亟需解決的醫學(xué)難題之一，該領(lǐng)域的藥物研發(fā)一直充滿(mǎn)坎坷。圍繞Verubecestat展開(kāi)的EPOCH項目曾被寄予厚望，現在我們很遺憾未取得理想結果，對于參與試驗的患者及其家庭充滿(mǎn)了歉意。但是，我們的工作并未結束，APECS項目將繼續進(jìn)行，它主要治療尚未出現癥狀的AD高?；颊?。”

　　繼禮來(lái)之后，“淀粉樣蛋白假說(shuō)”又受重創(chuàng )

　　關(guān)注阿爾茲海默癥醫藥研發(fā)的人，肯定都還記得2016年禮來(lái)AD藥物Solanezumab慘敗的事件。

　　Solanezumab是禮來(lái)研發(fā)的一款靶向淀粉樣蛋白（Aβ）的藥物，通過(guò)在A(yíng)β蛋白聚集成斑之前對其進(jìn)行清除，從而阻止病情發(fā)展，致力于治療早中期阿爾茲海默癥。但是去年11月，禮來(lái)宣布，Solanezumab在Ⅲ期試驗中未達到臨床終點(diǎn)，試驗失敗。

　　“淀粉樣蛋白假說(shuō)”一直是AD領(lǐng)域最為核心的假說(shuō)，但是靶向淀粉樣蛋白的幾款藥物都未顯示出良好療效，讓很多人開(kāi)始懷疑它的正確性。Solanezumab的失敗，再一次引發(fā)了對致病蛋白的思考。

　　不少科學(xué)家認為：“25年前，或許是一個(gè)合理的、簡(jiǎn)單的假設，但是現在一次次臨床失敗證實(shí)它是錯誤的。”但是，很多支持者們認為，這些藥物之所以會(huì )失敗，與其特定的工作方式有關(guān)，與淀粉樣蛋白致病本身無(wú)關(guān)。

　　其他在研藥物

　　目前，除了禮來(lái)，百健的aducanumab、羅氏的gantenerumab、羅氏/基因泰克的Crenezumab都致力于清除蛋白病斑，且均處于臨床中后期。而對于BACE抑制劑而言，除了默沙東，百健的E2609，諾華的CPN520和禮來(lái)從阿斯列康收購的AZD3293還處在研發(fā)的路上。

　　最終，到底哪家藥物能堅持到最后？我們拭目以待。無(wú)論是誰(shuí)，它的出現勢必將給阿爾茲海默癥致病機理帶來(lái)新的線(xiàn)索和依據。