化療藥物對卵巢功能有損害，對于年輕的接受化療的患者，臨床常用GnRHa保護卵巢。GnRHa可抑制卵泡發(fā)育，避免化療藥物毒害卵泡，進(jìn)而保護卵巢。想起來(lái)很美好，但事實(shí)是這樣嗎？

　　化療藥物在消滅腫瘤細胞的同時(shí)，對正常的機體器官也有損害，卵巢便是受害者之一。臨床可表現為閉經(jīng)、卵巢早衰、不育等。卵巢內較成熟的卵泡較原始卵泡分裂活躍，受化療藥物的傷害更大。研究表明，接受化療的女性卵巢中原始卵泡數量正常到輕度減少，而有較成熟的卵泡數量明顯減少。停止化療數月后，新的原始卵泡發(fā)育成有功能的卵泡，患者的月經(jīng)和生育力得以恢復。

　　卵巢受損害的程度與藥物種類(lèi)、劑量、患者年齡及個(gè)體差異有關(guān)。

　　不同的藥物對卵巢功能的影響差異很大。下表列出一些常用的化療藥物對卵巢的毒害情況。其中烷化劑對卵巢的影響最強，比如環(huán)磷酰胺。

　　卵巢毒害效應

　　藥物

　　明確有毒

　　氮芥，環(huán)磷酰胺，美法侖，白消安，達卡巴嗪

　　極可能有毒

　　順鉑，VP-16，長(cháng)春堿，阿糖胞苷，伊馬替尼

　　可能有毒

　　MTX，5-FU，長(cháng)春新堿，絲裂霉素

　　未知毒性

　　鬼臼毒素，柔紅霉素，博來(lái)霉素，阿霉素

　　在化療藥物引起卵巢功能損害的影響因素中，年齡是另一個(gè)重要因素。有一種誤解認為年輕女性卵巢損害更明顯，其實(shí)不然。相比于年齡較大的女性，年輕女性的卵巢受化療藥物影響更小，其原因在于年輕女性卵巢原始卵泡更多，在化療過(guò)程中，這部分細胞受傷害的程度低。研究顯示，在接受大于5.2g的環(huán)磷酰胺后，所有40歲以上的女性都發(fā)生了閉經(jīng)，而引起較年輕女性閉經(jīng)所需的該藥物劑量為9.5g[1]。年齡越大的化療患者，發(fā)生卵巢早衰的幾率更高。因此，年齡大的患者似乎更需要卵巢保護。

　　此外，不同患者對化療藥物的易感性存在著(zhù)差異。使用同樣的藥物之后，有的女性卵巢功能不受影響，而其他一些同齡女性則發(fā)生閉經(jīng)或卵巢早衰。

　　化療藥物對卵巢有損害，在不得不進(jìn)行化療時(shí)，保護卵巢功能就被提上日程。

　　卵巢的主要功能是產(chǎn)生卵子和分泌激素。對于未生育的患者，保護卵巢的主要目的是保留生育力；對于無(wú)生育要求的患者，保護卵巢的目的在于恢復月經(jīng)，保留卵巢的內分泌功能。

　　藥物保護卵巢方面，人們首先想到的是使用GnRHa抑制卵泡發(fā)育和分裂，減少卵泡的損害。動(dòng)物實(shí)驗證實(shí)，GnRHa可降低了化療誘導卵巢損傷的風(fēng)險。但在人體試驗中，GnRHa對于預防卵巢毒性的效力和安全性方面均存在爭議。

　　2011年的一項系統評價(jià)[2]，綜合了28項臨床試驗，評估化療同時(shí)使用GnRHa對患者卵巢功能的保護情況，主要評價(jià)以下三個(gè)指標：卵巢早衰的發(fā)生率，月經(jīng)恢復和化療后的妊娠率。發(fā)現使用GnRHa在恢復排卵和月經(jīng)方面有幫助，但對于化療后妊娠率沒(méi)有影響。

　　2013年針對淋巴瘤患者的研究發(fā)現[3]，使用GnRHa的患者抗苗勒管激素（AMH，評估卵巢儲備功能）更高，但是否使用GnRHa并不會(huì )改變卵巢早衰的發(fā)生率。

　　此外，GnRHa在癌癥患者中使用的安全性尚未確定。針對乳腺癌的研究提示，乳腺癌組織可表達GnRH受體，且這種受體可介導多種效應，比如抑制細胞增殖。

　　GnRHa可能會(huì )降低GnRH受體陽(yáng)性患者化療的效果。對于激素受體陰性的女性，GnRHa抑制治療可能更安全[4]。

　　簡(jiǎn)單總結一下?；谀壳暗难芯繑祿?，在保護化療病人的卵巢功能方面，GnRHa有助于保護卵巢的儲備功能，恢復排卵和重建月經(jīng)周期，但對于保護卵巢的遠期目的——提高生育力和妊娠率沒(méi)有幫助。因此，目前不推薦常規使用GnRHa保護化療患者的卵巢功能[5]。

　　這些研究結果似乎前后矛盾，GnRHa保護了卵巢的儲備功能，那生育力應該相應提高才對！其原因在于：其一，卵巢儲備功能轉化為妊娠還有一段漫長(cháng)的過(guò)程，卵巢只是妊娠過(guò)程的一環(huán)，能否妊娠還取決其他諸多因素；其二，缺乏相關(guān)的臨床研究樣本。得了惡性腫瘤需要化療，同時(shí)用了GnRHa，還要有生育要求，能滿(mǎn)足這些條件的研究對象少之又少。此外，此類(lèi)研究隨訪(fǎng)的時(shí)間只能以年計算，更增加了數據采集的難度，所以得不出確切的結論也在情理之中。

　　這就是臨床研究的特點(diǎn)，用數據說(shuō)話(huà)，在沒(méi)有確切數據之前，不能“想當然”或者按邏輯推理建立臨床操作規范。

　　既然GnRHa效果不確切，那有其他更好的保護卵巢的方法嗎？

　　有，冷凍保存技術(shù)！這不是本文所討論的重點(diǎn)，感興趣的朋友可以閱讀《世界首例：9歲冷凍卵巢，15年后解凍產(chǎn)子》。（點(diǎn)擊藍字可查看）

　　如果缺乏有效的冷凍技術(shù)，而患者有強烈意愿保護卵巢功能，那我們就沒(méi)有可以選擇的辦法了嗎？筆者認為，在充分醫患溝通的前提下，可使用GnRHa。對于絕經(jīng)前女性，使用卵巢毒性較大的化療藥物時(shí)，可以在化療開(kāi)始前1周至2個(gè)月開(kāi)始使用GnRHa，并一直持續至化療結束。