阿奇霉素是第二代大環(huán)內酯類(lèi)抗生素，抗菌譜廣，在兒科應用非常廣泛，如小兒急性支氣管炎、肺炎、沙眼、傷寒、瘧疾、中耳炎、皮膚和軟組織感染和社區獲得性肺炎等等，具有高有效率和清除率特點(diǎn)。但是，隨著(zhù)阿奇霉素臨床日趨廣泛，其不良反應也日趨增多，其中部分不良反應甚至是致命的！

　　一

　　阿奇霉素靜脈給藥導致尖端扭轉綜合征型室速病例

　　先來(lái)看一個(gè)例子：

　　患兒，男，3 歲，因咳嗽、發(fā)熱4天就診?；純河?天前無(wú)明顯誘因下出現發(fā)熱，熱峰39.3℃，無(wú)畏寒、寒戰、抽搐，有咳嗽、流涕等，伴食欲不振，無(wú)嘔吐及腹瀉。查體：體溫38.7℃，脈搏 103 次/min，血壓 93/62 mm Hg，體重15 kg，呼吸 26 次/ min，神清，精神反應可，皮膚無(wú)皮疹，淺表淋巴結未觸及。面色紅潤，口唇略干燥。咽部充血，雙側扁桃腺 I 度腫大，心率103 次/min，心律齊無(wú)雜音，兩肺呼吸音粗糙，雙肺可聞及散在濕啰音，腹軟，無(wú)壓痛，肝脾肋下未觸及，腸鳴音正常，神經(jīng)系統檢查正常。血常規 WBC12×10^9 /L，N 0. 78，L 0. 26，CRP28 mg/L，尿常規未見(jiàn)異常，胸片雙肺可見(jiàn)散在斑片狀陰影。

　　診斷：支氣管肺炎。既往無(wú)藥物過(guò)敏史，予靜脈點(diǎn)滴阿奇霉素注射液，約5 min 左右，患兒出現抽搐、面色發(fā)白，煩躁不安，手足發(fā)涼，呼吸42次/min， 脈搏180 次/min，血壓 70/40 mm Hg，心音低鈍，無(wú)雜音，急查ECG示尖端扭轉綜合征型室速，隨后出現心跳驟停。經(jīng)及時(shí)搶救后恢復。

　　那么是什么原因導致患兒出現惡性心律失常和心跳驟停呢？阿奇霉素急性過(guò)敏？有心臟基礎疾??？病毒性心肌炎？ 阿奇霉素導致惡性心律失常是否與國產(chǎn)或進(jìn)口有關(guān)系？

　　二

　　阿奇霉素心臟毒性的標志性事件

　　要回答上述問(wèn)題，我們先來(lái)看阿奇霉素3個(gè)標志性事件：

　　2009年，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）的不良事件通報系統報告了至少20例阿奇霉素相關(guān)的尖端扭轉型室速；

　　2012年，新英格蘭醫學(xué)雜志報道，美國學(xué)者對田納西州醫?；颊邤祿治鼋Y果顯示，5 天治療期內，與不使用抗生素相比，用阿奇霉素者的全因死亡、心血管死亡和心臟性猝死風(fēng)險升高85%、188%和 171%，而應用阿莫西林者死亡風(fēng)險不增加；

　　2013年3月11日，美國FDA發(fā)出警告稱(chēng)，某公司產(chǎn)品希舒美（Zithromax/Zmax）用于某些人群時(shí)可能導致心臟電生理活動(dòng)發(fā)生異常改變，如QT間期延長(cháng)、尖端扭轉型室速等，從而引發(fā)致命性心律失常。FDA要求更新阿奇霉素產(chǎn)品標簽，著(zhù)重警告本品有致心臟病風(fēng)險。且FDA聲稱(chēng)，與阿奇毒素同類(lèi)的抗生素也有類(lèi)似副作用，因此醫生在選用抗生素時(shí)應考慮這些風(fēng)險。

　　三

　　國產(chǎn)和進(jìn)口阿奇霉素都存在心臟毒性嗎？

　　顯然，文中病例顯然為阿奇霉素所致的惡性心律失常，而非普通急性過(guò)敏。查閱國內文獻，發(fā)現數例文獻報道阿奇霉素所致的休克和心律失常歸為普通急性藥物過(guò)敏。另外，有醫生反應，國產(chǎn)阿奇霉素靜脈滴注較容易出現心臟毒性，而使用希舒美沒(méi)有出現類(lèi)似情況。雖然，我們不清楚國產(chǎn)阿奇霉素是否比進(jìn)口阿奇霉素更容易導致心臟毒性。但是，可以肯定的是，美國FDA和新英格蘭醫學(xué)雜志的報道顯示希舒美可能導致心臟毒性，也就是說(shuō)無(wú)論國產(chǎn)還是進(jìn)口的阿奇霉素都可能導致心臟毒性。事實(shí)上，不僅阿奇霉素存在心臟毒性，其他大環(huán)內酯類(lèi)抗生素靜脈使用同時(shí)可能導致心臟毒性，比如紅霉素。

　　那么，阿奇霉素為何會(huì )導致心臟毒性？老規矩，我們得從致病機制上理解阿奇霉素的心臟毒性。

　　四

　　阿奇霉素導致惡性心律失常的機制

　　ECG長(cháng)QT綜合征

　?。?）研究表明紅霉素可使豚鼠單心室肌細胞動(dòng)作電位時(shí)程（APD）明顯延長(cháng)，并選擇性地抑制延遲整流鉀電流（I k ）中的快速激活成分（I kr ）。

　?。?）紅霉素對心室肌細胞直接的電生理作用較弱，只有在較高濃度時(shí)才會(huì )對單心室肌細胞 APD及I kr產(chǎn)生抑制作用，這也解釋了抗生素靜脈給藥時(shí)，不良反應大于口服的現象。

　?。?）抗感染類(lèi)藥物引起QT間期延長(cháng)后易導致 TdP 和心源性猝死，其機制可概括為①APD 延長(cháng)促發(fā)該期間鈣離子內流或鈉離子內流，從而促發(fā)早期后除極(EADs)，EADs 達到一定閾值可引起室早;心肌傳導纖維和肌細胞最易發(fā)生 EADs 和室早。②QT 間期延長(cháng)可引起心室肌的復極不一致，引起單向傳導阻滯和傳導減慢;單向傳導阻滯、傳導減慢和頻發(fā)室早均是引起折返激動(dòng)和TdP的原因。在藥物引起TdP前，常呈現短-長(cháng)-短的規律，即在一個(gè)室早(短)，后有一個(gè)較長(cháng)的代償間隙(長(cháng))，在該代償間隙內出現另一個(gè)室早(短)， 即可促發(fā) TdP。

　　五

　　如何規避阿奇霉素的致命性心律失常風(fēng)險？

　　筆者對相關(guān)文獻報道整合，給出如下建議（僅供參考）：

　　確診的QT間期延長(cháng)，先天性長(cháng)QT間期綜合征，尖端扭轉型室速病史，心動(dòng)過(guò)緩，或失代償性心力衰竭不能使用；

　　正在使用延長(cháng)QT間期藥物的患者不能使用；

　　患者處于促心律失常狀態(tài)（特別是電解質(zhì)平衡紊亂），例如未糾正的低鉀血癥、低鎂血癥、臨床上明顯的心動(dòng)過(guò)緩和正在服用 IA 類(lèi)抗心律失常藥物的不能使用；

　　心臟病患者對影響 QT 間期的藥物更為敏感，應避免使用；

　　對于存在上述情況的患者，應更換其他抗生素治療，在選擇替代藥物時(shí)應考慮到大環(huán)內酯類(lèi)藥物和喹諾酮類(lèi)藥物同樣存在 QT 間期延長(cháng)的副作用；

　　能口服用，盡量不要靜脈給藥：

　　有心臟基礎病應避免使用，如川崎病累及冠脈、風(fēng)濕熱累及心臟導致心律失常者；

　　父母有阿奇霉素導致心律失常病史者慎用；

　　有神經(jīng)系統基礎疾病者應慎用阿奇霉素，如癲癇病史患兒使用可能出現癲癇發(fā)作；

　　阿奇霉素和地高辛聯(lián)用時(shí)，需注意觀(guān)察心律；

　　慎重將阿奇霉素與復方甘草片合用，必須用時(shí)注意ECG的QT間期變化，適當補充鉀劑；

　　不能超量或長(cháng)時(shí)間使用阿奇霉素。