藥物代謝組學(xué)研究進(jìn)展（獨家原創(chuàng )）

　　藥物代謝組學(xué)研究進(jìn)展

　　葛純1，曹蓓2，馮冬1，阿基業(yè)1*，王廣基1

　?。?. 中國藥科大學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗室，江蘇南京 210009；2. 南京大學(xué)醫學(xué)院附屬鼓樓醫院Ⅰ期臨床試驗研究室，江蘇南京 210008）

　　[ 摘要] 藥物代謝組學(xué)通過(guò)分析比較藥物干預前、后生物體代謝譜，評價(jià)和預測藥物的療效、毒性及藥動(dòng)學(xué)特征，為臨床個(gè)體化用藥和精準治療提供了新的思路與策略。從藥物代謝組學(xué)的應用及其所呈現出的優(yōu)勢與面臨的挑戰和對策等方面，對目前藥物代謝組學(xué)研究進(jìn)展作一綜述。

　　[ 關(guān)鍵詞] 藥物代謝組學(xué)；藥物毒性；藥效；藥動(dòng)學(xué)；個(gè)體差異

　　1999 年，繼基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)之后，“代謝組學(xué)”的概念被正式提出，其效仿前兩者的研究思想，對生物體內所有的內源性小分子進(jìn)行定量分析，并尋找代謝物與生理病理變化的相互關(guān)系。代謝組學(xué)是以組群指標分析為基礎、以高通量檢測和數據處理為手段、以信息建模與系統整合為目標的系統生物學(xué)的重要分支。

　　隨著(zhù)代謝組學(xué)的快速發(fā)展，又促生了另一新興組學(xué)—— “藥物代謝組學(xué)”（pharmacometabolomics），它被視為代謝組學(xué)未來(lái)發(fā)展的一個(gè)重要方向。Clatyon等在大鼠實(shí)驗中，在基因型未知的情況下，通過(guò)給藥前尿液的代謝組學(xué)分析，成功預測了對乙酰氨基酚誘發(fā)的肝毒性?；谶@一發(fā)現，2006 年該研究小組在Nature 雜志上首次提出了“藥物代謝組學(xué)”的概念，并將之定義為“基于干預前生物體代謝特征，預測藥物或者外源性物質(zhì)給藥后的體內結果”，即：基于生物個(gè)體物質(zhì)基礎的差異和特點(diǎn)，預測藥物或外源性物質(zhì)在體內的處置、暴露水平以及所產(chǎn)生效應。隨著(zhù)研究的深入，藥物代謝組學(xué)被公認為是評價(jià)個(gè)體差異的一種有效方法，為個(gè)體化治療提供了新思路。

　　作為代謝組學(xué)衍生的重要分支，藥物代謝組學(xué)同樣也是基于代謝譜的研究，可描繪出內、外環(huán)境因素共同作用下生物體生化系統功能狀態(tài)的“特征指紋圖譜”，而生物系統的功能狀態(tài)往往亦決定了對藥物的反應性。因此，藥物代謝組學(xué)可以綜合反映個(gè)體/生物系統的生化狀態(tài)和功能貯備/應激潛能，從基礎代謝譜獲知機體對藥物反應性的信息以及藥物的處置過(guò)程。藥物代謝組學(xué)的發(fā)展將代謝組學(xué)從針對疾病/藥效/毒性生物標志物的篩選與鑒定，推進(jìn)到機體對藥物反應性的預測。不難預見(jiàn)，通過(guò)藥物代謝組學(xué)研究，可以預測個(gè)體對藥物的代謝和藥效、毒性反應的差異，有望實(shí)現對病人疾病的不同表型進(jìn)行針對性的治療，并按疾病進(jìn)程調整藥物劑量和種類(lèi)，實(shí)現真正的個(gè)體化治療。

　　事實(shí)上，越來(lái)越多的研究證實(shí)，藥物代謝組學(xué)很好地橋接了藥動(dòng)學(xué)和藥理學(xué)研究， 可為臨床用藥提供切實(shí)可靠的依據。筆者在Pubmed 上利用“pharmacometabolomics”或“pharmacometabonomics”作為關(guān)鍵詞進(jìn)行文獻檢索時(shí)發(fā)現：發(fā)表的相關(guān)文獻數量從起初的寥寥無(wú)幾到近2 年來(lái)迅猛增長(cháng)，可見(jiàn)藥物代謝組學(xué)正不斷吸引著(zhù)研究者的關(guān)注。本文從藥物代謝組學(xué)的應用及其所呈現出的優(yōu)勢與面臨的挑戰和對策等方面，對目前藥物代謝組學(xué)研究進(jìn)展作一綜述。

　　1 藥物代謝組學(xué)的應用

　　研究數據顯示，有90% 的藥物，僅對30% ~ 50% 的患者有效，同時(shí)，有50% ~ 70% 的患者，深受藥物副作用的困擾，其中約10% 的患者所發(fā)生的藥物不良反應較嚴重，這些不良反應中有0.4 % ~ 2.0% 甚至危及生命。據聯(lián)合國世界衛生組織統計，全球患者死亡病例中有1/3 源于不合理用藥，而非疾病本身。所以，藥物濫用已成為繼癌癥、腦溢血和心臟病之后的第四大死因，而安全合理用藥，亦成為世界醫療衛生關(guān)注的議題。但就目前來(lái)看，臨床個(gè)體化用藥難以實(shí)現實(shí)質(zhì)性突破。而藥物代謝組學(xué)，盡管剛剛起步，但在藥物合理應用及個(gè)體化用藥領(lǐng)域中已顯示出巨大的應用潛力和廣闊的應用前景。

　　1.1 用于藥物毒性預測

　　盡可能降低或者避免藥物的毒副作用是合理用藥的主要目標之一，但由于患者個(gè)體對于藥物的反應性不盡相同，給臨床藥物種類(lèi)的選擇和劑量的確定帶來(lái)了極大的困擾。越來(lái)越多的研究表明藥物代謝組學(xué)為解決這一問(wèn)題提供了很好的策略，其已在藥物毒性預測研究中得到了十分廣泛的應用，并逐步由用于臨床前研究轉化到用于臨床研究。

　　Clayton 等在對乙酰氨基酚誘導大鼠肝臟毒性模型實(shí)驗中發(fā)現，通過(guò)大鼠造模前的尿液代謝譜，可以預測給藥后藥物的代謝水平，且成功鑒別出與肝臟損傷相關(guān)的內源性代謝物。該研究首次證實(shí)，藥物對個(gè)體引起的反應，能夠由給藥前的代謝物表型預測。4 年后，在此基礎上，Winnike 等亦測定了71 名健康成人在給予對乙酰氨基酚前、后的尿液，結果顯示，給藥后短時(shí)間內（谷丙轉氨酶升高前）的尿液代謝譜可以被明顯區分為毒性易感型和耐受型，其預測準確率高達70% 以上。不僅如此，有研究者還成功發(fā)現，一些內源性生物標志物（如半胱氨酸和甘氨酸）在毒性易感人群體內水平較高，而肌酐則在毒性耐受人群體內水平較高?，F在，這種“藥物早期干預代謝組學(xué)”正應用于其他肝毒性藥物的臨床研究。提示，在給藥前或給藥后短時(shí)間內，機體代謝物的表型能夠反映藥物代謝和藥物效應相關(guān)的多種因素, 即藥物代謝組學(xué)對個(gè)體反應具備較好的預測性。

　　藥物代謝組學(xué)也可對腎毒性、心臟毒性以及神經(jīng)毒性等其他常見(jiàn)藥物不良反應提供較好的預示作用。目前，慢性腎?。–KD）的主要指標是腎小球濾過(guò)率（GFR），但由于CKD 不僅體現在腎的過(guò)濾能力變化，還包括代謝、分泌等其他方面的改變，所以，僅以GFR 為指標，略顯片面。另外，代謝物的變化用于對CKD 的預測的研究一直不夠深入。Rhee 等研究發(fā)現，在CKD 發(fā)病進(jìn)程中，腎血循環(huán)中有9 種代謝物水平的下降幅度要大于肌酸酐。提示，這些代謝物可獨立于GFR 而用于腎功能的評價(jià)，如在表征腎的新陳代謝以及分泌功能方面，瓜氨酸和膽堿可作為腎代謝的標志物，而犬尿酸可反映腎的分泌能力。這些新標志物的發(fā)現與應用，大大增加了臨床上對CKD 預測的準確性，無(wú)需僅依賴(lài)于GFR 作為指標。心臟毒性也是普遍存在且嚴重的藥物副作用之一，市面上有不少藥物會(huì )引起心律失常、心肌缺氧、心肌病變等損害。Park 等給予豚鼠不同劑量的抗菌藥司帕沙星后，心電圖分析顯示，豚鼠QT 間期延長(cháng)，并呈劑量依賴(lài)性；進(jìn)一步的分析表明，豚鼠給藥干預前的代謝表型輪廓，可以預示司帕沙星的心臟毒性，其中嘧啶-5'-二磷酸（CDP）等標志物可用于預測。此外，Cunningham 等在異煙肼誘導Sprague-Dawley 大鼠中樞神經(jīng)毒性模型實(shí)驗中發(fā)現，大鼠給藥造模前的尿液代謝譜表型，可以預測神經(jīng)毒副作用程度，且尿液中的乳酸和葡萄糖水平可作為相關(guān)指標。該研究為預測異煙肼的不良反應及乙?；芰μ峁┝诵碌姆椒?，有助于對肺結核患者進(jìn)行分類(lèi)治療，以降低治療風(fēng)險。

　　1.2 用于藥效預測

　　藥物代謝組學(xué)除了能較好地預測毒性外，其在描述和預測藥效方面，也顯示出巨大潛力，這無(wú)疑有利于治療方案的優(yōu)化和療效的提高，極大地助力藥物個(gè)體化治療的進(jìn)程。

　　Wikoff 等探討了抗高血壓藥物阿替洛爾的療效在美國白人和黑人之間的種族差異，結果發(fā)現，給藥9 周后，白人受試者血漿中游離脂肪酸含量明顯降低，酮體3-羥基丁酸含量下降33%，而黑人受試者血漿無(wú)明顯的相應變化，表明阿替洛爾對白人的療效顯著(zhù)高于對黑人；且隨后證實(shí)，這一療效差異正是由于種族差異引起的基因表型差異所致。由此可見(jiàn)，藥物代謝組學(xué)與藥物基因組學(xué)的有效互補，一方面可以更加全面地評價(jià)藥物療效，另一方面通過(guò)給藥前的基因/代謝表型的獲取，可更加可靠地預測藥物療效的差異。同時(shí)，通過(guò)藥物代謝組學(xué)所獲得的豐富信息，也為藥效個(gè)體差異的深層機制研究，提供了直接的線(xiàn)索和依據。

　　Krauss 等運用3 種互補代謝組學(xué)平臺，探討了他汀類(lèi)藥物的代謝特點(diǎn)。結果證實(shí)，他汀類(lèi)藥物具有多向代謝效應，并產(chǎn)生不同效應的心血管標志物；另外，包括代謝組、基因組、體內菌群、生活環(huán)境等的個(gè)體差異，可綜合導致療效差異甚至毒副作用，而不同個(gè)體的基因和代謝表型，則可以幫助評價(jià)甚至預測療效。

　　1.3 指導腫瘤藥物治療

　　在抗腫瘤藥物的臨床使用過(guò)程中，由于病灶本身的復雜性以及藥物的特殊性，個(gè)體間對于化療藥物的敏感程度及化療產(chǎn)生的毒副作用差異尤其大。很多化療藥物的限制性、不良反應會(huì )直接影響患者的治療乃至生存，因此，化療藥物的合理選擇和應用，具有極其重要的意義。藥物代謝組學(xué)可指導抗腫瘤藥物的合理使用。順鉑是經(jīng)典的抗腫瘤藥物，其腎毒性存在很大的個(gè)體差異。Kwon 等研究證實(shí)，給藥前的尿液代謝譜可以預測順鉑的腎毒性，而發(fā)現的新型標志物的預測準確率高達66%。這進(jìn)一步表明，藥物代謝組學(xué)在抗腫瘤藥物的個(gè)體化應用中具有巨大的潛在指導作用。Backshall 等研究了52 例局部或轉移性結直腸癌病人的血漿代謝組，同時(shí)對患者使用卡培他濱治療時(shí)的毒性反應進(jìn)行分級評價(jià)。結果發(fā)現，患者血漿中低密度脂蛋白所衍生的脂類(lèi)（包括不飽和脂肪酸、膽堿、磷脂等）水平與卡培他濱毒性反應呈正相關(guān)性。證實(shí)，脂質(zhì)標志物可以在一定程度上預測卡培他濱在結直腸癌治療中的毒性作用。

　　此外，在腫瘤治療領(lǐng)域，代謝組學(xué)的主要價(jià)值還體現在生物標志物的發(fā)現，并將其用于診斷及療效的預測?？梢灶A見(jiàn)，在未來(lái)的個(gè)體化抗癌治療中，借助藥物代謝組學(xué)，可設計出一個(gè)全新的靶標治療方法。實(shí)際上，目前已有不少學(xué)者致力于該方面的研究。Wang等成功建立小鼠的胃癌移植瘤模型，并給予順鉑和5-氟尿嘧啶進(jìn)行治療，其間，通過(guò)分析藥物干預前模型小鼠血漿的代謝譜，構建了預測性模型。結果，發(fā)現此預測性模型對化療敏感性的預測準確度高達90.4%，而且鑒定出可作為化療敏感性潛在指標的一系列化合物。Halama等在研究中注意到，與正常的腫瘤細胞相比，凋亡的腫瘤細胞呈現有差別的代謝特征。于是，該研究小組嘗試利用代謝組學(xué)方法，對凋亡的腫瘤細胞進(jìn)行分析。結果發(fā)現，HepG2 和HEK293細胞經(jīng)5- 氟尿嘧啶和依托泊苷處理后，丙氨酸和谷氨酸在凋亡細胞中均有顯著(zhù)上調，可作為抗癌藥物誘導腫瘤細胞凋亡的生物標志物。

　　1.4 用于藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)預測

　　大量的生物醫學(xué)研究成果表明，不少藥物反應的個(gè)體差異由遺傳因素造成，即患者的藥物代謝基因類(lèi)型影響著(zhù)藥物反應的個(gè)體差異。個(gè)體差異通常體現在藥物體內過(guò)程的差異，包括生物利用度、組織分布、代謝及排泄，并可能進(jìn)一步涉及藥物的作用—— 無(wú)效或毒性。因而，臨床上常常利用血藥濃度監測（therapeuticdrugmonitoring，TDM），指導藥物治療方案的調整，進(jìn)行個(gè)體化給藥。但進(jìn)行TDM 的前提是需先行給予患者一定劑量的藥物暴露，而研究者又無(wú)法預知初始暴露劑量下患者的應答反應如何，即存在一定的風(fēng)險因素。近來(lái)，一系列的研究證實(shí)藥物代謝組學(xué)與藥動(dòng)學(xué)之間有著(zhù)十分密切的聯(lián)系，即通過(guò)基礎代謝譜，就能夠預測藥動(dòng)學(xué)行為及參數甚至藥物代謝酶的活力和被誘導潛能等。

　　1.4.1預測藥動(dòng)學(xué)參數

　　筆者所在研究小組曾利用3 組模型大鼠（處于不同能量供應狀態(tài)）給藥前血清代謝輪廓，對雷公藤甲素藥動(dòng)學(xué)參數進(jìn)行預測。結果發(fā)現，3 組大鼠代謝表型明顯不同，提示，代謝組學(xué)數據可以反映3組大鼠的群體/ 個(gè)體差異；另外，多元線(xiàn)性回歸分析表明，模型大鼠給藥前血清肌酐和谷氨酸基礎水平與藥動(dòng)學(xué)參數Cmax 及AUC 相關(guān)性良好，能較準確地預測雷公藤甲素在大鼠體內的藥動(dòng)學(xué)參數。

　　無(wú)獨有偶，Phapale等研究發(fā)現，通過(guò)健康志愿者尿液中的代謝標志物，可以預測他克莫司的藥動(dòng)學(xué)參數。該研究小組利用鑒定出的22 種代謝物，繪制代謝網(wǎng)絡(luò )，成功預測了不同個(gè)體的藥動(dòng)學(xué)參數，包括AUC、清除率、血藥谷濃度，這不僅可以幫助解釋他克莫司作用的分子機制，也可作為預測個(gè)體化藥動(dòng)學(xué)參數的臨床指標。這些研究具有示范性作用，進(jìn)一步提示，藥物代謝組學(xué)可作為指導個(gè)體化藥物治療的有力工具，值得在臨床上進(jìn)行研究和驗證。

　　1.4.2 表征代謝酶活性

　　有研究發(fā)現，利用藥物代謝組學(xué)，能夠直接鑒定出表征藥物代謝酶活性的內源性代謝標志物：24 名健康女性受試者分為CYP3A 酶對照、抑制、誘導等3 組，運用代謝組學(xué)，對其靜注咪達唑侖前后的尿樣進(jìn)行分析，結果顯示，給藥前尿樣中的脫氫表雄酮（DHEA）、7β-OH-DHEA/DHEA 等指標，可以幫助預測咪達唑侖的清除率以及肝CYP3A 酶活性。Cheng等通過(guò)代謝組學(xué)分析方法，測定了3 組小鼠（野生型、CYP2E1 酶缺失型、人源CYP2E1 酶型）尿液樣本，結果發(fā)現3 組小鼠尿液中2-哌啶酮含量與CYP2E1酶的活性皆呈反比，并結合多變量模型成功地區分出CYP2E1 酶缺失型。提示2-哌啶酮可作為CYP2E1 酶活性的一種生物標志物，而且這為臨床提供了一種用于監測CYP2E1 酶表達與活性的非侵害性方法。鑒于藥物代謝酶的活力與其藥動(dòng)學(xué)屬性及最終藥效之間的密切相關(guān)性，藥物代謝組學(xué)在反映藥物效應方面的潛能得到進(jìn)一步的證實(shí)，也初步闡釋了藥動(dòng)學(xué)與代謝組學(xué)相互聯(lián)系的內在原因和基礎。

　　1.4.3 預測代謝酶誘導情況

　　眾所周知，藥物代謝酶的重要特征之一是可被底物誘導或抑制，并加速或減緩底物和其他物質(zhì)代謝，從而介導藥物體內過(guò)程和藥物效應的改變。在一項實(shí)驗研究中，301 對45 ~ 84 歲女性雙胞胎分別被給予CYP3A4 酶的誘導劑，并使用硫酸奎寧作為探針，檢測其酶活性。結果，綜合誘導劑干預前的尿樣代謝物輪廓和干預后CYP3A4 酶誘導情況，建立線(xiàn)性回歸，發(fā)現線(xiàn)性相關(guān)系數達62%；且發(fā)現CYP3A4酶活性的生物標志物如硫酸吲哚酚和甘氨酸與CYP3A4酶的誘導情況呈正相關(guān)，而丙氨酸、胍基乙酸等則與之呈負相關(guān)，根據這些標志物，可以進(jìn)一步找出其所指向的生化通路。這不僅在代謝水平上一定程度地解釋了CYP3A4 酶的誘導機制，還可預測CYP3A4 酶介導的藥物效應。

　　1.5 用于個(gè)體差異研究

　　個(gè)體的差異主要表現在遺傳、年齡、性別、飲食、環(huán)境、生理病理等方面。代謝組學(xué)具有機制導向性作用，能夠提示代謝性分子機制信息，如果再結合基因組學(xué)和蛋白組學(xué)，則可更系統全面地闡釋個(gè)體差異產(chǎn)生的原因。

　　Ellero-Simatos等運用藥物代謝組學(xué)方法，探討了產(chǎn)生阿司匹林個(gè)體反應差異的代謝性機制。該研究小組發(fā)現，在所有研究對象中，阿司匹林皆引起血清代謝模型的變化，給藥干預前后高水平的血清素預示著(zhù)高程度的血小板聚集。體外實(shí)驗也證實(shí)，血清素會(huì )增強血小板的反應性。此研究結果提示，對阿司匹林反應性的差異與血清素水平密切相關(guān)。Yerges-Armstrong等在研究中發(fā)現，阿司匹林給藥后，低反應人群的腺苷和肌酐水平明顯高于敏感人群。表明，個(gè)體對阿司匹林的反應與體內嘌呤水平有關(guān)。不僅如此，基于“藥物代謝組學(xué)-藥物基因組學(xué)”的研究策略，此研究小組進(jìn)一步發(fā)現，個(gè)體對阿司匹林的反應性與其腺苷酸激酶基因的變異相關(guān)?？梢?jiàn)，如此整合2 種組學(xué)研究手段，有利于更深入解釋個(gè)體差異產(chǎn)生的機制，可推動(dòng)心血管疾病的個(gè)體化治療。

　　在重度抑郁癥治療中，患者對選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）的反應存在很大的個(gè)體差異，導致抗抑郁效果不盡相同。Zhu 等和Ji 等都運用藥物代謝組學(xué)方法對此進(jìn)行了研究。前者研究證實(shí)，給藥前的血清代謝圖譜可以預測患者對于舍曲林的反應性，如5-甲氧吲哚醇和褪黑素水平的明顯上調預示著(zhù)有更好的療效。這一結果說(shuō)明抑郁癥的恢復與5-甲氧吲哚醇有關(guān)，因而首次將甲氧基吲哚通路引入抗抑郁治療研究中。后者則先用代謝組學(xué)方法對比了西酞普蘭治療與未治療患者的血清樣本，發(fā)現體內甘氨酸水平與療效呈負相關(guān)；由此追蹤下去，證實(shí)甘氨酸脫氫酶基因中單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點(diǎn)rs10975641 與治療效果的表型相關(guān)。這一研究結果不僅強調了甘氨酸在SSRI 治療效果中的重要作用，還證實(shí)藥物代謝組學(xué)可以在一定程度上推知基因組學(xué)的差異。

　　作為降膽固醇的高效藥物，阿洛伐他汀的藥動(dòng)學(xué)行為存在巨大的個(gè)體化差異。Huang 等運用藥物代謝組學(xué)方法，成功地預測了正常人對阿托伐他汀的代謝表型及藥動(dòng)學(xué)參數。其間，該研究小組發(fā)現，雖然口服阿托伐他汀后的藥動(dòng)學(xué)參數呈現顯著(zhù)的個(gè)體化差異，但其與空白血漿（給藥前）的代謝模式呈現良好的相關(guān)性；另外，依據受試組（n=36）的數據，對預測組（n=12）進(jìn)行了很好的預測；與傳統指標相比，鑒定出的候選標志物色氨酸、丙氨酸、花生四烯酸等，不僅成功用于預測，還可以有力地解釋阿托伐他汀的個(gè)體化差異，從而為個(gè)體化給藥提供指導。

　　2 藥物代謝組學(xué)的優(yōu)勢與挑戰

　　2.1 優(yōu)勢

　　藥物代謝組學(xué)誕生至今雖然只有短短的10 年時(shí)間，但是由于研究思想和技術(shù)手段的前瞻性、創(chuàng )新性和實(shí)用性，賦予了其無(wú)可比擬的優(yōu)越性和獨特的優(yōu)勢，尤其是在個(gè)體化治療研究領(lǐng)域。

　　2.1.1 相對確定性

　　隨著(zhù)各組學(xué)研究的深入，科學(xué)家逐漸認識到，基因組的變化不一定會(huì )在生物體表型上反映出來(lái)，即并不一定對系統產(chǎn)生影響。同一細胞在不同的生長(cháng)時(shí)期及生長(cháng)環(huán)境下，其基因表達情況是不完全相同的。人類(lèi)基因組包含30 億個(gè)堿基對，其中大約只有5 萬(wàn)個(gè)基因轉錄成mRNA 分子，轉錄后的mRNA 能被翻譯生成蛋白質(zhì)的也只占整個(gè)轉錄組的40% 左右，導致基因組和蛋白質(zhì)組的數據重合度極低。機體的生命活動(dòng)大多發(fā)生于代謝層面，代謝物是這一系列事件的最終結果，處于生物生化系統調控的末端。藥物代謝組學(xué)正是以?xún)仍葱源x物為研究靶標，包含更全面的生物標志物信息，能更直接、更準確地反映生物體的生理病理狀態(tài)，比基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)更接近表型。因此，有人認為，基因組學(xué)提示未來(lái)可能發(fā)生的事件，而代謝組學(xué)則反映確實(shí)已經(jīng)發(fā)生和正在發(fā)生的事件，這也就意味著(zhù)藥物代謝組學(xué)能提供更為及時(shí)、可靠和確定的信息。

　　2.1.2 信息綜合性

　　影響藥效的因素歸根結底是機體和藥物因素。在藥物方面，吸收、分布、代謝、消除（ADME）是影響藥效的主要因素；機體的遺傳、年齡、性別、飲食、環(huán)境、生理病理等因素也會(huì )影響藥效，并且這些因素之間還會(huì )互相聯(lián)系，盤(pán)根錯節，共同決定了藥物反應個(gè)體差異的復雜性。

　　實(shí)際上，在受外界刺激或者不同生理病理情況下，例如環(huán)境、飲食、疾病、藥物、病理等的影響下，機體會(huì )發(fā)生顯著(zhù)的代謝重組（metabolic reprogramming），從而導致內源性代謝物質(zhì)與量的改變，而代謝組學(xué)恰恰能反映這樣的綜合信息。換言之，個(gè)體化差異也反映在病人的生化狀態(tài)上，而這些生化狀態(tài)正好是基因多態(tài)性及個(gè)體差異、生活方式、飲食習慣和環(huán)境因素等的反映或者是這些因素的綜合反映。以系統功能及代謝通路終產(chǎn)物的內源性小分子為研究基礎的代謝組學(xué)，則可能成為聯(lián)系個(gè)體差異及藥物命運的一個(gè)手段。另一方面，已經(jīng)發(fā)現，細胞色素P450 酶系不僅是催化外源性藥物代謝的主要物質(zhì)，也是介導體內重要物質(zhì)代謝的關(guān)鍵蛋白，如CYP7A1 介導膽固醇、CYP4F 介導前列腺素以及CYP2J 介導花生四烯酸的代謝，即藥物和內源性物質(zhì)可能都經(jīng)由相同途徑代謝或消除，也就是說(shuō)內源性物質(zhì)的差異可以表征某一代謝酶或者轉運體活性的差異，從而也可反映受此影響的藥物體內過(guò)程和最終藥效，這也是代謝組學(xué)能夠實(shí)現預測的理論基礎之一。

　　2.1.3 臨床適用性

　　在臨床個(gè)體化給藥研究中，藥物基因組學(xué)和藥物蛋白組學(xué)的應用起步較早，并已有不少實(shí)例，尤其是藥物基因組學(xué)的應用。但隨著(zhù)研究的深入，產(chǎn)生了一系列的瓶頸，而藥物代謝組學(xué)的誕生則可能為個(gè)體化給藥研究帶來(lái)新的思路和方法，它相比于其他研究技術(shù)有著(zhù)更為良好的臨床適用性。

　　在過(guò)去50 年中，遺傳藥理學(xué)，特別是藥物基因組學(xué)，得到了迅速的發(fā)展，并且開(kāi)始在新藥開(kāi)發(fā)和個(gè)體化治療中得到廣泛應用。美國的醫院已經(jīng)在某些治療領(lǐng)域開(kāi)始嘗試借助基因組學(xué)平臺，實(shí)現個(gè)體化藥物治療，如多種抗腫瘤藥物（硫唑嘌呤、西妥昔單抗等）、抗精神病類(lèi)藥物（卡馬西平）等的個(gè)體化給藥。然而，對于大多數藥物而言，單憑遺傳變異，難以解釋所有藥動(dòng)學(xué)和藥物反應（藥效- 毒性）的個(gè)體差異現象。據估計，遺傳因素中基因多態(tài)性差異所能解釋的個(gè)體差異大約僅為30% 。

　　作為對藥物基因組學(xué)的延展及補充，藥物蛋白質(zhì)組學(xué)的確更能體現生命活動(dòng)的規律，并有助于疾病機制的闡明，但其發(fā)展受技術(shù)方法水平的限制。蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)遠比基因組學(xué)技術(shù)更復雜、更具難度，例如對樣本的分離、純化、制備等，難有統一可行的方法，這都大大限制了其應用。

　　基于藥動(dòng)學(xué)理論，目前臨床上常根據身高、體質(zhì)量、性別、肝腎功能及合并用藥情況等個(gè)人變量和環(huán)境變量來(lái)制定給藥方案。然而，這些都幾乎停留在粗略估算的水平上，給臨床病人用藥帶來(lái)很大的安全性問(wèn)題。

　　藥物的體內處置及效應存在巨大的個(gè)體差異，而遺傳變異因素只能解釋其中部分原因。也就是說(shuō)，除了基因組的遺傳因素外，環(huán)境因素和個(gè)人因素等可能對藥物代謝產(chǎn)生更大、更重要的作用。藥物代謝組學(xué)代表的正是終端效應，能更可靠、更準確地描繪出臨床病人的生理病理信息，極具臨床參考價(jià)值。不僅如此，在評價(jià)藥物對機體的影響時(shí)，將從復雜機體分析得來(lái)的組學(xué)數據還原回機體的代謝途徑和網(wǎng)絡(luò )，才能更具指導意義，即在疾病發(fā)生前或治療前，就可以對疾病的發(fā)生進(jìn)程或治療的療效和毒性做出相對準確的預測，這有助于對治療的優(yōu)化和疾病的控制。更重要的是，藥物代謝組學(xué)做出的預測具有個(gè)體性、精準性及普適性，它能尋找到更直接和準確的標志物而應用于個(gè)體化的臨床治療。此外，藥物代謝組學(xué)的樣本采集簡(jiǎn)便易行，對標志物的分析方法快速多元，大大地擴展了其臨床應用前景。

　　2.2 面臨的挑戰與對策

　　當然，藥物代謝組學(xué)研究尚處起步階段，也面臨著(zhù)一系列挑戰，主要表現在以下幾個(gè)方面：

　　1）機體代謝組受到的影響因素多，波動(dòng)范圍較大，如何從龐大的數據信息中剔除干擾因素和無(wú)關(guān)變量而鑒定出準確度和特異性高的標志物，是一個(gè)十分重要的課題。因此，生物信息處理和多元數據的統計挖掘研究，有待于進(jìn)一步開(kāi)展，從而優(yōu)化和擬合出較為合理的數學(xué)公式或模型，用于指導臨床個(gè)體化給藥方案的制定。

　　2）藥物代謝組學(xué)研究是基于代謝組學(xué)而開(kāi)展的，代謝組學(xué)中有待解決的難題在一定程度上也制約著(zhù)藥物代謝組學(xué)研究的推進(jìn)，包括對于更多化合物的提取與解析、未知代謝途徑與通路的鑒定以及內源性物質(zhì)生物活性與功能的發(fā)現等。

　　3）通過(guò)藥物代謝組學(xué)手段所鑒定出來(lái)的預測性指標，尚且缺乏更大規模的臨床驗證，距離真正應用于臨床，還有一段差距。

　　4）僅靠單一的技術(shù)方法并不能解決所有的問(wèn)題，藥物代謝組學(xué)同樣如此。對于指導個(gè)體化給藥而言，充分整合各種手段得到的數據與信息，如藥物基因組學(xué)、藥物蛋白組學(xué)、藥物代謝組學(xué)以及藥動(dòng)學(xué)等，從而達到互相補充和互相印證，實(shí)現更精準地預測與指導。那么，如何實(shí)現這些數據的提煉與融合以及可視化，最終獲得指導合理用藥的有效信息，仍然是一個(gè)有待解決的問(wèn)題。目前，已有這方面的研究在開(kāi)展。Lewis 等運用整體系統生物學(xué)的理念，整合藥物代謝組學(xué)和藥物基因組學(xué)，對阿司匹林用于抗血小板治療，進(jìn)行了研究。該研究團隊從基因和非基因方面揭示了疾病發(fā)生的生物學(xué)機制、藥物對于代謝通路的作用以及個(gè)體化變異。雖然只是初步研究，但是這種代謝通路/代謝物/基因的研究思路，為以后臨床藥物治療提供了新的策略。

　　5）采用藥物代謝組學(xué)方法，可以在一定程度上表征個(gè)體差異，這已得到越來(lái)越多的驗證。然而，目前藥物代謝組學(xué)研究還停留在淺層次，缺乏機制相關(guān)的深入研究。在未來(lái)的研究中，應該充分發(fā)揮代謝組學(xué)研究的優(yōu)勢之一—— 機制導向性作用，從而使藥物代謝組學(xué)在生命科學(xué)研究中更具競爭力。

　　3 展望

　　藥物代謝組學(xué)為個(gè)體化給藥研究提供了全新的思路與方法，在藥物安全性和有效性研究中已取得一定成果，但仍有些不足。目前，藥物代謝組學(xué)在理論和技術(shù)上還有很多問(wèn)題亟待解決，這在一定程度上限制了其在臨床個(gè)體化治療中的進(jìn)一步應用。不過(guò)，可以相信，隨著(zhù)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，藥物代謝組學(xué)數據的獲取、分析、解釋與結果驗證手段的不斷優(yōu)化與完善，藥物代謝組學(xué)一定能夠為個(gè)體化用藥提供更合理與精準的指導，并在臨床上實(shí)現真正意義上的應用。此外，各種組學(xué)包括代謝組學(xué)、基因組學(xué)、轉錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的數據成功對接及整合，有利于更好、更全面地闡明藥物的安全有效與合理使用問(wèn)題。