以2012-2014年發(fā)表的隨機臨床試驗三部曲的結果為基礎，HER2-陽(yáng)性轉移性乳腺癌女性的治療被重新確認。這些結果使得單克隆抗體帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和化療在新確診的轉移性疾病患者中獲批，以及抗體-藥物偶聯(lián)物trastuzumabemtansine治療曲妥珠單抗-耐藥的轉移性疾病獲得批準。

　　近期，LancetOncology雜志報道了兩項分析trastuzumabemtansine總生存期結果的試驗。第一項是EMILIA試驗，在研究開(kāi)始時(shí)將trastuzumabemtansine與拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱（一種曲妥珠單抗-耐藥病變患者的標準治療）進(jìn)行比較。另外一項是TH3RESA試驗，在之前接受過(guò)曲妥珠單抗和拉帕替尼治療晚期疾病的女性中將trastuzumabemtansine與醫生選擇的治療方案進(jìn)行比較。

　　TH3RESA是首次報道驗證性總生存分析的試驗，trastuzumabemtansine組中位總生存期有6.9個(gè)月的顯著(zhù)提高（風(fēng)險比0.68，[95%CI0.54-0.85]；P=0.0007），對于之前已經(jīng)接受過(guò)多種治療方案的轉移性病變患者來(lái)說(shuō)，trastuzumabemtansine治療帶來(lái)的生存期改善尤為顯著(zhù)。

　　在EMILIA試驗中，研究結論略有不同，因為在2012年第二次中期分析時(shí)報道總生存優(yōu)勢顯著(zhù)支持trastuzumabemtansine，使得該藥物注冊并且進(jìn)入快速臨床應用資格。這些改變實(shí)踐的研究結果促使trastuzumabemtansine交叉提供給EMILIA（2012年5月開(kāi)始交叉用藥）和TH3RESA（2012年9月后進(jìn)展期提供交叉用藥）對照組的患者。交叉trastuzumabemtansine使用不是預先計劃的，分別涉及EMILIA和TH3RESA不足1/3和1/2的患者。

　　根據發(fā)表在LancetOncology雜志上的事后分析顯示，交叉用藥并未顯著(zhù)影響trastuzumabemtansine的總生存優(yōu)勢?，F在，這兩項試驗的結果證明無(wú)論轉移性疾病接受過(guò)幾線(xiàn)治療，當給患者提供trastuzumabemtansine時(shí)，都會(huì )給總生存期帶來(lái)積極影響。那么，應該盡早地給對曲妥珠單抗（和帕妥珠單抗）耐藥的患者提供trastuzumabemtansine嗎？或者還是將這種藥物作為其他方案嘗試后的一種補救治療？

　　描述性最終總生存分析的死亡人數是EMILIA第二次中期分析的兩倍，總生存期優(yōu)勢被證實(shí)有臨床相關(guān)性，與研究假設一致。值得注意的是，拉帕替尼和卡培他濱中斷后交叉使用trastuzumabemtansine的中位過(guò)渡時(shí)間約1年（51.2個(gè)周[IQR15.4-87.2]）。這個(gè)結果提示，額外的抗-HER2治療可能提供給了一些接受拉帕替尼+卡培他濱和trastuzumabemtansine的女性。因此，在EMILIA試驗中接受交叉治療的患者與那些入組TH3RESA試驗的患者相似，也顯示trastuzumabemtansine顯著(zhù)延長(cháng)總生存期。由于EMILIA中支持trastuzumabemtansine的中位總生存期（4.0個(gè)月）比之前報道的5.8個(gè)月的要短，可能是因trastuzumabemtansine交叉應用引起的2種推測是合理的結果。

　　交叉應用trastuzumabemtansine的進(jìn)一步研究并未計劃。在EMILIA中，交叉用藥僅涉及136/300例患者仍生存，而且在協(xié)議修訂時(shí)可能仍符合要求。這一因素提出了兩個(gè)明顯問(wèn)題，第一，在這項分析中trastuzumabemtansine中位總生存期優(yōu)勢略微降低是否提示交叉應用這種藥物的患者有不同的總生存結局；第二，如果計劃的交叉用藥消除總生存期差異，拉帕替尼+卡培他濱序貫trastuzumabemtansine的順序替代早期trastuzumabemtansine應用是否合理，特別是在TH3RESA結果公布后？這些問(wèn)題仍沒(méi)有獲得解決。

　　EMILIA顯示trastuzumabemtansine臨床上有顯著(zhù)的無(wú)進(jìn)展生存優(yōu)勢。HER2陽(yáng)性乳腺癌在某些患者中可能進(jìn)展迅速，臨床試驗顯示某些患者在一線(xiàn)治療過(guò)程中進(jìn)展可能會(huì )出現體能狀況下降，不足以接受另外的治療。特別是在EMILIA試驗中，約25%的患者停用拉帕替尼和卡培他濱后沒(méi)有進(jìn)一步的協(xié)議治療，TH3RESA試驗的對照組中約20%的患者沒(méi)有提及下一步治療。病例報告中疾病進(jìn)展后省略的治療說(shuō)明可能會(huì )部分地解釋這些研究結果，但是，在實(shí)踐中所觀(guān)察到的是這些患者的大部分體能會(huì )迅速惡化。

　　除了臨床判斷外，腫瘤學(xué)家對快速進(jìn)展或者抗HER2治療的原發(fā)耐藥性缺少可靠的腫瘤標志物。有趣的是，PIK3CA突變在HER2-陽(yáng)性乳腺癌中常見(jiàn)，對曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和拉帕替尼但不包括trastuzumabemtansine的療效降低可以預測。不幸的是，這種相關(guān)性的臨床適用性仍未定義。

　　因此，分子定制的治療方案仍有吸引性，是研究的重點(diǎn)，在HER2陽(yáng)性轉移性乳腺癌中早期應用活性藥物是一種明智策略。在EMILIA試驗中，trastuzumabemtansine導致的毒性比拉帕替尼和卡培他濱更具有可控性。而TH3RESA試驗中，與其他治療方案相比較，trastuzumabemtansine會(huì )降低3級和4級不良事件發(fā)生率。

　　總之，EMILIA試驗的最終總生存分析進(jìn)一步支持trastuzumabemtansine在HER2陽(yáng)性轉移性乳腺癌患者中的早期應用，盡管TH3RESA結果顯示trastuzumabemtansine在后續治療中給藥也會(huì )延長(cháng)生存期。EMILIA和TH3RESA報道的900多例死亡警示大家，盡管中位總生存期延長(cháng)，但在HER2大多數患者中，陽(yáng)性轉移性乳腺癌仍然是一種致命疾病，未來(lái)還需要更多的研究。