仿制藥品開(kāi)發(fā)流程之制劑篇

　　一、開(kāi)題

　　在項目完成立項后，我們要做的第一步就是資料深度檢索，評估項目的難點(diǎn)、要點(diǎn)、制定初步的開(kāi)發(fā)計劃，完成經(jīng)費的預算。在此期間，我們需要大體明白的是我們的目標質(zhì)量屬性是什么，我們需要使用哪些可用的手段去解決問(wèn)題，我們的風(fēng)險是什么，該用哪些方式去把控。除此以外，我們還要聯(lián)系原輔料供應商，對原輔料供應商的資質(zhì)進(jìn)行審核等等。一般情況下從立項到開(kāi)題，一般周期是1-2個(gè)月，或者更長(cháng)，在此期間我們應該與其它項目穿插，同時(shí)進(jìn)行。

　　二、項目準備階段

　　一旦批準開(kāi)題，項目經(jīng)費就會(huì )按預算進(jìn)行分階段下?lián)?，我們所要做的第一步是原研制劑的采購，以及原輔料的訂購。在項目開(kāi)始之初，我們尚不能確定使用何種輔料，因此我們沒(méi)有必要大量采購，從供應商申請樣品就可以了。這個(gè)過(guò)程一般也是1-2個(gè)月，在此期間我們也可以與其它項目穿插進(jìn)行，沒(méi)有必要把時(shí)間浪費在等待上。

　　三、原料藥屬性研究

　　在開(kāi)發(fā)處方之前，我們要詳細地研究原料藥的屬性，除了關(guān)注藥物質(zhì)量標準所規定的內容外，我們還應關(guān)注藥物的物理屬性。影響藥品質(zhì)量的物理屬性很多，包括晶型、粒度、晶癖、溶劑化物、比表面積等等。而這些屬性往往會(huì )影響到藥物的溶解度、穩定性，對我們后期藥品的開(kāi)發(fā)造成巨大的影響。對于pH依賴(lài)型的難溶性藥物，我們有必要測定藥物的PKa值，以及在不同pH值條件下的溶解度，繪制溶解度曲線(xiàn)；對于晶型敏感的藥物，我們一定要仔細對比XRD圖和熔點(diǎn)數據是否與文獻報道的一致；對于粒度敏感的藥物，我們還有必要測定不同粒度條件下的固有溶出率等等。除此以外，晶癖、比表面積也要適當地關(guān)注。這一個(gè)過(guò)程一般可以在項目準備階段完成的，不需要單獨預算時(shí)間。

　　原料藥的屬性研究對制劑的開(kāi)發(fā)是至關(guān)重要的，它不但會(huì )影響藥品的質(zhì)量，還可能會(huì )帶來(lái)生物等效性風(fēng)險，我們要結合藥物的吸收特征、吸收部位進(jìn)行綜合評估。因此學(xué)制劑的人，必須要熟悉藥動(dòng)學(xué)知識。

　　四、對照藥品反向研究

　　一般情況下，境外的對照藥品2-3個(gè)月可到貨（包括申報一次性進(jìn)口的時(shí)間），境內的對照藥品1-2星期即可到貨。在拿到對照藥品后，我們所要做的就是對照藥品的質(zhì)量屬性的全面研究，包括外觀(guān)、尺寸、重量、水分、硬度、含量、有關(guān)物質(zhì)、溶出、手性雜質(zhì)等等，如有必要，我們還要做影響因素試驗，做包材成分的鑒定。

　　這一過(guò)程中，測定對照藥品的大小、形狀可以確定我們目標產(chǎn)品的模具，一旦確定，就需要立即訂購，對于特殊的模具需要定制，貨期都比較長(cháng)。在此期間，我們最大的工作量就是溶出。對于溶出，我們需要開(kāi)發(fā)出具有適當區分力的溶出方法，繪制3批、4個(gè)溶出介質(zhì)的溶出曲線(xiàn)，再加上影響因素試驗，工作負荷是比較大的。一般情況下，對照藥品反向研究的周期是一個(gè)月左右。

　　完成了對照藥品的反向研究，我們就可以擬定目標產(chǎn)品的質(zhì)量屬性了，在此期間，對關(guān)鍵質(zhì)量屬性造成影響的變量因素進(jìn)行風(fēng)險評估，評定出高、中、低風(fēng)險。對于低風(fēng)險，我們在開(kāi)發(fā)中可以忽略，對于中風(fēng)險，我們需要通過(guò)實(shí)驗將風(fēng)險降低，對于高風(fēng)險，我們要建立一個(gè)可接受的范圍，也就是所謂的耐受性。

　　五、原輔料相容性試驗

　　待目標產(chǎn)品的質(zhì)量屬性確定，我們就可以開(kāi)發(fā)處方了。但是在開(kāi)發(fā)處方前，我們還要進(jìn)行原輔料相容性試驗。我們可以選擇對照藥品說(shuō)明書(shū)內的輔料和常用的輔料進(jìn)行試驗，因為處方中輔料尚未確定，我們可以多做幾種輔料，以避免在處方開(kāi)發(fā)中臨時(shí)更改輔料成分而出現原輔料不相容的情況。對于原輔料相容性試驗，CFDA已經(jīng)發(fā)布了指導原則，按照指導原則做即可。原輔料相容性試驗的周期是1個(gè)月，不過(guò)該試驗可以由分析部門(mén)來(lái)進(jìn)行。

　　六、處方開(kāi)發(fā)

　　完成以上工作后，我們就可以開(kāi)發(fā)處方了。對于處方的最初設計，我們可參考原研的處方組成，參考對照藥品說(shuō)明書(shū)和專(zhuān)利中的組分、配比進(jìn)行初步試驗，如不能滿(mǎn)足需求，我們可根據實(shí)際情況更換1-2種非關(guān)鍵性輔料，以完成溶出曲線(xiàn)比對。通俗地講，固體制劑處方開(kāi)發(fā)的過(guò)程就是對比溶出曲線(xiàn)的過(guò)程，我們要在適當區分力的溶出介質(zhì)中，完成4條溶出曲線(xiàn)的比對。在溶出曲線(xiàn)比對的基礎上，兼顧產(chǎn)品的其它屬性，如含量、含量均勻度、有關(guān)物質(zhì)、水分、脆碎度、硬度，最終確定最佳的先導處方。

　　在先導處方確定之后，我們還要進(jìn)行處方的耐用性試驗，如上所述，我們要把中級別的風(fēng)險降低，要把高級別的風(fēng)險，摸索出一個(gè)可控的范圍。這個(gè)實(shí)驗類(lèi)似于分析工作中的耐用性試驗，我們可以單因素微調輔料的含量或改變某一個(gè)原料的屬性（如粒度）來(lái)評估該種變量對處方的影響。在此期間我們要把控好每一個(gè)誤差來(lái)源，有邏輯、思路清晰地進(jìn)行試驗，以免十個(gè)實(shí)驗做十一次還完不成。

　　一般情況下，處方的開(kāi)發(fā)和耐用性研究的周期是2-3個(gè)月，具體要看項目的難度，對于緩控釋制劑，這個(gè)周期可能要長(cháng)些。

　　七、工藝開(kāi)發(fā)

　　我們應該根據原輔料的性質(zhì)和成本的綜合控制來(lái)考慮工藝開(kāi)發(fā)。一般的情況下，我們盡量選擇濕法制粒，相比粉末直壓、干法制粒，濕法制粒成本和工藝更容易控制，重現性也好。但是對于濕熱不穩定的藥物，我們應該盡量避免濕法制粒，對于原輔料粒度難以控制的產(chǎn)品，我們盡量不要選擇粉末直壓，因為粉末直壓對原輔料、對壓片機都是一種挑戰。

　　開(kāi)發(fā)工藝的過(guò)程其實(shí)就是摸索最佳工藝手段和最佳工藝變量的過(guò)程。對于濕法制粒，我們要考慮的問(wèn)題是攪拌時(shí)間、攪拌速度、切刀轉速、制粒時(shí)間、粘合劑加入方式等因素對顆粒指標的影響。對于關(guān)鍵的變量，我們應該使用客觀(guān)而科學(xué)的指標進(jìn)行評價(jià)，并確定一個(gè)耐用的范圍。比如藥片的硬度，在什么樣的范圍內既不會(huì )影響到溶出，也不會(huì )影響脆碎度，壓片的速度在什么樣的范圍內，片重差異和硬度脆碎都是可以接受的等等。

　　工藝的開(kāi)發(fā)周期一般是1-2個(gè)月左右，是具體工藝難度而定。

　　八、工藝放大

　　在完成處方工藝的開(kāi)發(fā)和耐用性研究后，我們就可以逐步放大到中試和生產(chǎn)級別。按照新的法規，一般情況下中試批量要大于10萬(wàn)個(gè)制劑單位，對于劑量小的產(chǎn)品，可能要做到30-50萬(wàn)個(gè)制劑單位，而且要獲得連續三批的數據。因此我們對中試放大一定要謹慎，盡量把問(wèn)題放在小試中發(fā)現，在小試中解決。當然了，有些問(wèn)題是工藝放大后必然存在的問(wèn)題，如批量大幅增加后混合均勻度改變、顆粒性質(zhì)的改變等，這些問(wèn)題小試過(guò)程中不會(huì )碰到，也無(wú)法解決，但對于有經(jīng)驗的項目負責人來(lái)講，這些問(wèn)題往往可以預判，做到防患于未然。

　　中試+工藝驗證一般要做6批，需要在GMP條件下進(jìn)行，進(jìn)展周期依排產(chǎn)計劃而定，一般是1-3個(gè)月。

　　九、開(kāi)展穩定性試驗，撰寫(xiě)申報資料

　　按照當前的法規要求，仿制藥需完成6個(gè)月的加速試驗和6個(gè)月的長(cháng)期試驗才能申報。在此期間，我們可以完成工藝部分的申報資料，在獲得加速3個(gè)月數據的基礎上，進(jìn)行BE備案。獲準BE試驗后，BE試驗的周期一般是6-8個(gè)月，到可以提交申報資料時(shí)，可以獲得12個(gè)月的穩定性數據。

　　十、小結

　　一般情況下，一個(gè)仿制藥項目的開(kāi)發(fā)周期為：準備期2個(gè)月+制劑開(kāi)發(fā)9-10個(gè)月+原料開(kāi)發(fā)5-8個(gè)月+穩定性試驗BE研究12個(gè)月，大約要30個(gè)月左右的時(shí)間。如果是緩控釋制劑，這個(gè)周期還要根據項目的技術(shù)難度和開(kāi)發(fā)規格數量適當延長(cháng)。需要說(shuō)明的是，本文中所述的研發(fā)周期只是一個(gè)制藥企業(yè)對仿制藥制劑項目開(kāi)發(fā)的期望值，CRO公司另當別論。除此以外，項目的難度因素、資源配給和運氣因素都不容忽略。在有時(shí)候，運氣因素甚至是決定因素，本人曾經(jīng)就在3個(gè)月里完成過(guò)一個(gè)腸溶片制劑項目從小試到中試的開(kāi)發(fā)，這其中運氣因素就起到主導作用。

　　盡管運氣好，能幫我們很快找到問(wèn)題，得到答案。但運氣是可遇而不可求的，我們要做的是扎實(shí)自己的基本功，有條理、有邏輯、科學(xué)地設計和開(kāi)展試驗，要從現象悟出本質(zhì)，從機理找到靈感。