原料合成工藝優(yōu)化中雜質(zhì)來(lái)源的分析

　　原料SM經(jīng)過(guò)四步反應、三個(gè)中間體得到API。API中至少會(huì )涉及IMPA、IMPB、IMPC等雜質(zhì)，其中IMPA、IMPB是已知雜質(zhì)，而IMPC是未知雜質(zhì)。從大類(lèi)分，IMPC的產(chǎn)生有兩種途徑，一類(lèi)是在最后一步反應條件下生成的，另一類(lèi)是前步驟的殘留物質(zhì)，再有就是殘留的中間體或者起始物料的雜質(zhì)經(jīng)過(guò)多步反應生成。

　　1、由產(chǎn)物API生成

　　實(shí)際上這是一個(gè)反應的連續反應，對于IMPC來(lái)說(shuō)API就是是中間體，IMPC的含量往往與時(shí)間有關(guān)系。這種雜質(zhì)的驗證還是比較容易的，可以取少量純度很高的API在合適的反應條件下進(jìn)行破壞，如果IMPC的含量升高，這就表明IMPC確實(shí)是起源于A(yíng)PI的進(jìn)一步反應或者降解。

　　例如：N烷基化反應

　　烷基胺或者芳香胺與溴乙烷反應生產(chǎn)N-乙基胺衍生物，但是N-乙基胺胺衍生物能夠與溴乙烷繼續反應得到N,N’-二乙基胺衍生物，后者幾乎是無(wú)法完全避免的，或多或少都會(huì )產(chǎn)生。為了盡量降低后者的含量，我們可以將溴乙烷滴加到烷基胺或者芳香胺中，使得反應過(guò)程烷基胺或者芳香胺始終處于遠遠過(guò)量的狀態(tài)，多烷基化的產(chǎn)物自然就能降低。

　　2、由中間體C生成

　　對于這個(gè)生成IMPC的反應，是一個(gè)與生成API平行的反應，最后一個(gè)中間體C既是API的原料，也是IMPC的原料，API與IMPC的生成就是一個(gè)競爭關(guān)系。改變API與IMPC生成比例最好的方式就是通過(guò)改變反應速率常數差值，可以通過(guò)調整反應的溫度、壓力、pH值、溶劑類(lèi)型等參數來(lái)實(shí)現。

　　例如：酮的肟化反應

　　假定上述反應中，酮的肟化反應以生成反式產(chǎn)物為主，但是順式產(chǎn)物或多或少都是存在的。由于肟化反應涉及極性中間體，故反應對溶劑極性、pH值、溫度十分敏感。我們應該選擇大極性的溶劑，體系pH值應當維持在適當的范圍，溫度也應該選擇合理的參數。

　　3、由殘留的SM、A或B生成

　　任何一個(gè)化學(xué)反應中，產(chǎn)物中通常都會(huì )有原料的殘留，這些物質(zhì)可能會(huì )在下一步參與反應生成雜質(zhì)，離的越近的中間體越有可能殘留。中間體C殘留B的可能性最大，越往前的中間體殘留的可能性越小，此處就以殘留的B為例進(jìn)行說(shuō)明。

　　這種雜質(zhì)的來(lái)源很好判斷，只要我們認為加大最后一步反應中B的含量，考察一下IMPC的變化即可得出結論。如果IMPC含量與中間體B的含量之間有正相關(guān)性，很大程度上說(shuō)明IMPC是由B生成的；如果B的含量與IMPC的含量之間沒(méi)有什么相關(guān)性，那么IMPC多半與B沒(méi)有關(guān)系。

　　例如：N烷基化反應中先后與溴乙烷、2-溴丙烷反應

　　烷基胺或者芳香胺與溴乙烷反應生成N-乙基胺化合物，繼續與2-溴丙烷反應得到N,N’-乙基,異丙基胺化合物，如果N-乙基胺化合物中殘留有沒(méi)有完全反應的烷基胺或者芳香胺，烷基胺或者芳香胺將在第二步反應中與2-溴丙烷反應生成N-異丙基胺化合物，甚至是N,N’-二異丙基胺化合物。為了能夠避免這種雜質(zhì)的生成，提高中間體N-乙基胺化合物的純度非常關(guān)鍵，首先要使得第一步反應中的原料盡量反應完全，其次可以采用結晶、萃取等方法將中間體N-乙基胺化合物提純。

　　4、雜質(zhì)是中間體的雜質(zhì)生成

　　如圖所示，中間體B既能生成C，還可以生成C中的某一個(gè)雜質(zhì)C1，C1在下一步反應條件下繼續反應就生成了IMPC。IMPC的直接來(lái)源是C1，但是，IMPC的源頭還是中間體B，有一些雜質(zhì)的源頭甚至更遠。這是最為復雜的一種雜質(zhì)，不僅要求我們認識清楚最后一步反應，還得詳細考察之前的每一步反應，追溯到雜質(zhì)的真正起源，在源頭將其控制住。

　　例如：對氨基苯甲酸甲酯的反應

　　原料與溴乙烷、2-溴丙烷反應，最后將酯水解生成N,N’-乙基,異丙基氨基苯甲酸，第一步的反應如果控制不好就會(huì )產(chǎn)生N,N’-二乙基氨基苯甲酸甲酯，該物質(zhì)可能乙酯會(huì )殘留到第二個(gè)中間體中，經(jīng)過(guò)水解得到N,N’-二乙基氨基苯甲酸，這個(gè)雜質(zhì)的源頭就是第一個(gè)中間體中的一個(gè)雜質(zhì)，想要控制這個(gè)雜質(zhì)的含量就必須控制第一步反應。

　　綜上所述，無(wú)論任何反應中的雜質(zhì)研究，對反應過(guò)程及反應機理的分析是必不可少的。因此，只有扎實(shí)的理論基礎，才能對反應做出準確的分析及判斷，從而增加雜質(zhì)分析的精準度，提高雜質(zhì)研究的效率。