抗凝血藥物誰(shuí)主沉浮

　　血栓是引起多種心腦血管疾病的元兇，2015年主要市場(chǎng)被診斷為VTE（VenousThromboembolism）約100萬(wàn)人，接受髖關(guān)節及膝關(guān)節置換的人數在250萬(wàn)人左右，40歲以上被診斷為具有VTE急性病風(fēng)險的患者不低于2250萬(wàn)人。預計這些數據依舊將會(huì )增長(cháng)，10年之后VTE患者會(huì )達到120萬(wàn)人，接受髖關(guān)節及膝關(guān)節置換的病人即將突破300萬(wàn)人，具有VTE急性病風(fēng)險的患者也不會(huì )低于2600萬(wàn)人。

　　市場(chǎng)分析

　　VTE主要市場(chǎng)情況

　　2015年抗凝血藥物主要市場(chǎng)的銷(xiāo)售額約28億美金，其中美國市場(chǎng)銷(xiāo)售額為21.49億美元、歐洲約4.91億美元以及日本的1.67億美元。GlobalData預計抗凝血藥市場(chǎng)的年復合增長(cháng)率（CAGR）在2.89%，隨著(zhù)患者人數的逐年遞增，到2025年抗凝血藥市場(chǎng)的銷(xiāo)售額可以到達37億美元。

　　由數據可以看出，抗凝藥市場(chǎng)的主要貢獻來(lái)自于美國，2015年28億美金的銷(xiāo)售額美國占據了21億美金還要多。美國的CAGR若按3.06%來(lái)計算，到2025年美國市場(chǎng)對全球抗凝藥市場(chǎng)的貢獻將達到29億美元之巨。

　　VTE的一線(xiàn)預防治療是市場(chǎng)主要動(dòng)力

　　以2015年為例，抗凝血藥物的市場(chǎng)中，用于治療VTE的用藥約占市場(chǎng)份額的18%（4.55億美元），VTE的一線(xiàn)預防治療用藥占到市場(chǎng)份額的82%（24億美元）?？梢钥闯?，VTE的一線(xiàn)預防治療用藥才是抗凝血藥市場(chǎng)的主要驅動(dòng)力。GlobalData預計VTE的一線(xiàn)預防方面的CAGR為4.01%，到2025年市場(chǎng)可達到35億美元。VTE一線(xiàn)預防獲得如此占比，主要取決于對VTE預防的患者遠遠多于VTE治療的患者。

　　更加明確的是，在VTE急性病預防方面的用藥，對抗凝藥銷(xiāo)售市場(chǎng)也是一個(gè)關(guān)鍵動(dòng)力。VTE急性病在2015年帶來(lái)了22億美元的銷(xiāo)售額，預計在2025年這個(gè)數據將會(huì )達到33億美元。VTE的一線(xiàn)預防用藥將是一塊非常誘人的蛋糕。

　　中國國情

　　在中國，2015年患有靜脈血栓的患者約25萬(wàn)人，約為美國患者人數的一半，預計2025年會(huì )增長(cháng)至30萬(wàn)人以上。存在靜脈血栓風(fēng)險的人群，中國約有2200萬(wàn)人之多，幾乎接近于美國人數的3倍。2015年統計，中國TKR和THR的人數分別為11萬(wàn)和15萬(wàn)，分別為美國的12%和50%，GlobalData預計，在2025年中國TKR和THR的患者人數將分別增長(cháng)至18萬(wàn)和24萬(wàn)。

　　按照美國抗凝藥市場(chǎng)在2025年會(huì )達到29億美元計算，中國的抗凝血藥市場(chǎng)無(wú)疑是更加具有誘惑力的。

　　主要抗凝血藥

　　Pradaxa

　　Pradaxa為達比加群酯甲磺酸鹽，制劑為口服膠囊，是一種新的口服抗凝血藥物。Pradaxa治療的適應癥有：TKR和THR患者預防靜脈血栓（VTE），治療深靜脈血栓（DVT）和肺栓塞（PE），預防復發(fā)性DVT和PE，預防房顫病人中風(fēng)和系統性血栓。Pradaxa還可以用于THR手術(shù)中DVT和PE的預防。適應癥領(lǐng)域還將會(huì )拓展，用于治療腦靜脈及靜脈竇栓塞。

　　達比加群酯甲磺酸鹽為直接凝血酶抑制劑，凝血酶可以在凝血過(guò)程中可以將血纖蛋白原轉換為血纖蛋白。因此，凝血酶的抑制劑可以預防血栓的形成。達比加群酯可以任意抑制凝血酶、血纖蛋白鍵合的凝血酶以及凝血酶誘導的血小板聚集。

　　Xarelto

　　利伐沙班（Xarelto）是口服片劑抗凝藥物。用作減小非瓣膜性心房纖顫患者中風(fēng)及系統性血栓的風(fēng)險，THR或者TKR手術(shù)中DVT和PE的預防，預防非瓣膜性房顫患者由腦血栓及系統性血栓引起的中風(fēng)。利伐沙班還會(huì )繼續開(kāi)發(fā)，用作慢性心衰及冠心病等疾病的治療，急性冠脈綜合征的二線(xiàn)預防用藥等。

　　利伐沙班為Xa因子抑制劑。通過(guò)抑制Xa因子，可以減少凝血酶，從而減少血栓在靜脈及動(dòng)脈的產(chǎn)生，并且可用作血栓的治療。

　　Lovenox

　　依諾肝素鈉是tetrahexose衍生物，包含低分子量的肝素。為注射劑，用于靜脈或者皮下注射。用作髖關(guān)節和膝關(guān)節置換手術(shù)患者的肺阻塞引起的DVT的預防，治療門(mén)診患者伴隨或者無(wú)肺阻塞的急性深層靜脈血栓，聯(lián)合華法林可以預防治療不穩定心絞痛的缺血并發(fā)癥以及非Q波的心肌梗塞等等。

　　依諾肝素鈉是由豬腸粘膜分泌的肝素鈉芐酯衍生物，通過(guò)堿水解獲得。比普通肝素有更高的抗凝血活性的抗凝劑，可以結合和促進(jìn)抗凝血酶的活性。

　　Eliquis

　　阿哌沙班是苯基哌啶衍生物，為抗血栓和抗凝血試劑。用作減小非瓣膜性心房纖顫患者中風(fēng)及系統性血栓的風(fēng)險，THR或者TKR手術(shù)中DVT和PE的預防，預防非瓣膜性房顫患者由腦血栓及系統性血栓引起的中風(fēng)。將繼續開(kāi)發(fā)，用作急性冠脈綜合征的治療，以及與貧血相關(guān)的血管阻塞的治療。

　　阿哌沙班是可逆的直接或者選擇性的Xa因子抑制劑，可以抑制血栓結合的Xa因子和促凝血球蛋白的活性，從而直接抑制凝血酶誘導的血小板聚集。

　　Effient

　　鹽酸普拉格雷為口服片劑，用于預防急性冠狀動(dòng)脈綜合癥患者的動(dòng)脈粥樣硬化。適應癥有：冠狀動(dòng)脈疾病、心肌梗塞、穩定性心絞痛及血栓。

　　鹽酸普拉格雷是P2Y嘌呤受體12（P2Y12）拮抗劑，可以抑制血小板的活性及聚集。普拉格雷發(fā)揮作用，是通過(guò)活性代謝產(chǎn)物不可逆的結合有關(guān)血小板的ADP受體的P2Y12，可以降低ADP調節的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復合物的活性，從而導致血小板和血栓的失活。

　　Brilinta

　　替卡格雷是一個(gè)抗血小板試劑，為口服片劑。用于降低急性冠狀動(dòng)脈綜合癥（ACS）患者血栓引起的心血管疾病的風(fēng)險，聯(lián)合阿司匹林可以預防動(dòng)脈粥樣硬化血栓的形成（心臟病或者中風(fēng)）。替卡格雷也可用于降低心血管疾病死亡率、心肌梗塞以及ACS患者的中風(fēng)。

　　替卡格雷是血小板ADPP2Y12受體拮抗劑，可以預防血栓的形成以及降低ACS血栓的發(fā)生。ADP調節的血小板聚集，是通過(guò)作用于兩個(gè)G蛋白聯(lián)合受體亞型。

　　Fragmin

　　達肝素鈉是一個(gè)無(wú)菌，具有抗血栓性質(zhì)的低分子量肝素，為皮下和靜脈注射的注射液。被用來(lái)治療不穩定心絞痛，心肌梗塞，體外循環(huán)血液透析或者超濾中預防靜脈血栓，以及深度靜脈血栓和肺栓塞。

　　達肝素鈉促進(jìn)了ATⅢ的活性，抑制了Xa因子和凝血酶。達肝素鈉與普通肝素最大的區別，在于達肝素鈉可以選擇性的使Xa因子失活。

　　Lixiana

　　依杜沙班是一種口服抗凝藥，直接抑制Xa因子，Xa為凝血過(guò)程中的重要因子。這個(gè)藥物有助于預防血栓。依杜沙班被用作預防髖關(guān)節及膝關(guān)節置換病人的靜脈血栓以及髖臼骨折和各種肺阻塞的靜脈血栓。也用來(lái)預防非瓣膜性心房顫動(dòng)的成人患者的中風(fēng)及系統性血栓，并且上述病人可能患有充血性心率衰竭、高血壓、年齡高于75歲、糖尿病、既往卒中或者短暫性腦缺血。依杜沙班同時(shí)也可用作治療深度靜脈血栓（DVT）及肺栓塞（PE）的治療，以及對成人復發(fā)性DVT和PE的預防。

　　依杜沙班是一個(gè)口服活性抗凝血試劑，高效和選擇性的直接抑制Xa因子的活性。Xa因子在抑制血液凝集和預防血栓方面起著(zhù)重要的作用。在血液凝集的過(guò)程中，X因子會(huì )裂解為Xa因子，一種活性絲氨酸蛋白酶。

　　Xagrid

　　阿那格雷是使血小板減少的試劑，用來(lái)治療血小板增多的患者，可降低血小板計數升高和血栓風(fēng)險，并改善血栓出血性情況。阿那格雷是第一個(gè)FDA批準上市用于治療原發(fā)性血小板增多癥，這個(gè)病癥對于生命的威脅主要是血小板計數的升高。

　　阿那格雷為磷酸二酯酶3（PDE）抑制劑，PDE3抑制劑不能改變血小板的生成，但是可以抑制血小板的聚集，對血小板聚集的抑制劑量要高于對血小板計數減少的劑量。

　　Warfarin

　　華法林鈉是一種口服抗凝血試劑，用于治療和預防血栓栓塞（靜脈血栓、心肌梗塞、肺栓塞、腦血栓等）。

　　Argatroban

　　阿加曲班是合成的直接凝血酶抑制劑，為L(cháng)-精氨酸的衍生物，通過(guò)靜脈進(jìn)行注射。用于治療和預防肝素引起的血小板減少患者的血栓。

　　阿加曲班是直接凝血酶抑制劑，可可逆的結合至凝血酶活性位點(diǎn)，但是不能通過(guò)輔助因子抗凝血酶Ⅲ達到抗血栓形成的活性。阿加曲班表現出抗凝血的作用主要是通過(guò)抑制凝血酶的催化或者誘導如下反應：纖維蛋白的形成、凝集因子V、VIII、XIII的活性、蛋白C以及血小板的凝集。

　　主要抗凝血藥物銷(xiāo)售情況

　　據統計，上述抗凝血藥物在2015年銷(xiāo)售破10億美元的品種有四個(gè)，分別為Pradaxa、Xarelto、Lovenox和Eliquis。其中利伐沙班的統治地位非常明顯，2014年至2015年仍處于穩步增長(cháng)，并且2015年的銷(xiāo)售額達到43.68億美元。值得一提的是，阿哌沙班在2011年上市后，短短三四年的時(shí)間就躋身10億美元俱樂(lè )部，尤其是2014年至2015年銷(xiāo)售額的增長(cháng)超過(guò)的100%，具最新數據統計，阿哌沙班2016年的銷(xiāo)售額已經(jīng)突破30億美元?？梢?jiàn)阿哌沙班追趕利伐沙班的勢頭是非常強勁的。

　　當然，老牌抗凝血藥物華法林和肝素類(lèi)藥物在市場(chǎng)競爭中，價(jià)格就是他們最大的優(yōu)勢?？梢杂米餍难艿墓腔壹壣袼幇⑺酒チ?，大家都非常熟悉了，三分話(huà)就不在這里贅述了。

　　專(zhuān)利懸崖

　　隨著(zhù)新品種的上市，現有品種專(zhuān)利獨享期的逐漸到期，原研藥品的銷(xiāo)量必然會(huì )面對來(lái)自仿制藥的強力挑戰。其中，BoehringerIngelheimGmbH的Pradaxa美國專(zhuān)利期在2018年到期，歐洲的專(zhuān)利期到2023年到期；BMS/Pfizer的Eliquis美國專(zhuān)利將于2023年到期；Daiichi-Sankyo的Savaysa美國專(zhuān)利期于2023年，歐洲至2025年，日本本土專(zhuān)利2022年到期；Bayer/Janssen的Xarelto美國專(zhuān)利期于2024年到期，歐洲于2023年，日本于2024年。

　　根據上述流行病學(xué)及銷(xiāo)售等數據，可以看出全球心血管領(lǐng)域容量巨大。尤其是在抗凝血方面，無(wú)論是治療、預防、還是手術(shù)期中后的使用，都是潛力和容量巨大的市場(chǎng)。在我國，抗凝血領(lǐng)域的市場(chǎng)，可以與美國媲美，大家都是有極大機會(huì )分得一杯羹的，而且很有可能會(huì )得到意想不到的驚喜和收獲。