目前，由于HIV以及其他原因，免疫力低下人群的數目在增多，導致侵略性真菌感染在全球蔓延。當前常見(jiàn)的抗真菌藥物——多烯類(lèi)(polyenes)、氟胞嘧啶類(lèi)（flucytosine）、唑類(lèi)（azoles）和棘白菌素類(lèi)（echinocandins）在治療真菌感染上療效顯著(zhù)。盡管如此，這些抗真菌藥物還是存在著(zhù)諸多局限，比如，脫靶毒性（off-targettoxicity）以及耐藥性真菌的涌現。新的需求呼喚新一代抗真菌藥物。本文試著(zhù)回溯抗真菌藥發(fā)展歷程，介紹藥物的靶點(diǎn)、化學(xué)結構以及治療策略，同時(shí)匯總分析當下抗菌藥的研發(fā)情況，介紹一些新通路、新靶點(diǎn)。

　　1.真菌性疾病

　　抗腫瘤化療藥物、具有免疫性能的單克隆抗體、免疫抑制劑類(lèi)藥物、廣譜抗菌藥等藥物的使用都會(huì )影響人體內微生物群落的均衡，誘發(fā)免疫系統紊亂。此時(shí)，某些真菌就會(huì )趁虛而入，導致真菌感染。

　　據估計，地球上存在著(zhù)多達500萬(wàn)種真菌，據載大約300多種會(huì )導致人類(lèi)患病，僅有20-25種真菌會(huì )經(jīng)常導致疾病，如圖表1所示。大多數真菌感染不會(huì )在人際間傳播，也不會(huì )影響健康的個(gè)體。但是，在一些欠發(fā)達國家和地區，那些侵略性的真菌病會(huì )成為公共衛生問(wèn)題，比如在HIV大爆發(fā)的21世紀初期，每年大約會(huì )發(fā)生100萬(wàn)例隱球菌病，其中大約60萬(wàn)例會(huì )導致死亡。

　　面對新發(fā)的侵染性真菌感染的挑戰，臨床醫生也制定了一系列策略應對。首先，醫生會(huì )將感染患者分為不同的危險等級，有利于診斷、預防、經(jīng)驗治療和早期治療上更加明確和集中。其次，診斷工具發(fā)生了根本性的進(jìn)步，借助基質(zhì)輔助激光解析電離飛行時(shí)間質(zhì)譜（matrixassistedlaserdesorption/ionizationtime-of-flightmassspectrometry，MALDI-TOFMS）、PCR和T2MRI等先進(jìn)技術(shù)，以及基因測序技術(shù)的飛躍，臨床上可以快速、精準地鑒別出侵染性真菌的種屬。另外，生物標記物在真菌感染的早期診斷和治療上意義重大，比如，血液或組織液中β-D-葡聚糖（β-D-glucan）、半乳甘露聚糖（galactomannan）和甘露聚糖（mannan）的水平已被證實(shí)有很大的潛能成為檢測真菌感染的標志物。第三，有許多類(lèi)型的抗真菌感染治療指南可以借鑒，醫療系統和臨床醫師就可以去參照那些成功的治療案例進(jìn)行實(shí)踐。最后，抗擊真菌感染引起的疾病，最重要的就是繼續開(kāi)發(fā)新一代藥物，并合理地使用老藥。

　　2.常用的抗真菌藥物

　　過(guò)去幾十年來(lái)，對于很多淺表真菌疾?。╯uperficialmycoses），許多局部用藥穩健發(fā)展，基本實(shí)現了控制常見(jiàn)感染的目的；與此相反，對于那些需要系統治療的侵染性真菌疾?。╥nvasivemycoses），目前僅有有4類(lèi)主要藥物——多烯類(lèi)(polyenes)、氟胞嘧啶類(lèi)（flucytosine）、唑類(lèi)（azoles）和棘白菌素類(lèi)（echinocandins）。如圖1所示。對于抗真菌類(lèi)藥物，一個(gè)顯著(zhù)特征就是能夠抑制真菌的生理機制，而不對宿主細胞產(chǎn)生損害。

　　2.1多烯類(lèi)（polyenes）

　　多烯類(lèi)抗菌藥發(fā)端于1950s，以多烯兩性霉素B脫氧膽酸（polyeneamphotericinBdeoxycholate）的獲批為標志。兩性霉素B被改造生脫氧膽酸鹽和其他水溶性鹽類(lèi)，盡管帶有不小的毒副作用，多烯兩性霉素B成為最具潛力、最廣譜的全身性抗真菌藥物，在當今的臨床治療中扮演著(zhù)重要的角色。多烯類(lèi)藥物可以穿透真菌的細胞膜，破壞膜內的麥角固醇（ergosterol），它同時(shí)也能破壞宿主細胞膜內的膽固醇（cholesterol），引起毒副反應。在1990s中期，兩性霉素B被改造成脂溶性結構，比如AmBisome和amphotericinBlipid復合體，這大大降低了藥物毒性，尤其是降低了腎功能紊亂的情況。

　　2.2氟胞嘧啶類(lèi)（flucytosine）

　　氟胞嘧啶是嘧啶類(lèi)似物，在1960s獲批用于特定情形下的抗真菌治療，比如聯(lián)合多烯類(lèi)藥物治療隱球菌性腦膜炎（cryptococcalmeningitis）。因為極易引起耐藥性問(wèn)題，氟胞嘧啶很少單獨使用。在胞嘧啶脫氨酶（cytosinedeaminase）的作用下，氟胞嘧啶轉變?yōu)槎拘晕镔|(zhì)5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil），它可以干擾DNA和RNA的代謝。人體內不含胞嘧啶脫氨酶，因此可以避免藥物的毒性傷害。

　　2.3唑類(lèi)（azoles）

　　在1970s末，唑類(lèi)藥物成為治療侵染性真菌感染的一線(xiàn)藥物。唑類(lèi)藥物通過(guò)抑制羊毛甾醇14α-去甲基化酶（lanosterol14α-demethylase）來(lái)阻斷麥角固醇的合成。14α-去甲基化酶是真菌細胞膜上的主要靶點(diǎn)，而宿主細胞并沒(méi)有此結構。第一代抗真菌的唑類(lèi)藥物是靜脈注射藥物咪康唑（miconazole）和口服藥物酮康唑（ketoconazole）；第二代唑類(lèi)藥物擴大了抗菌譜、提高了安全性和改進(jìn)了藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，比如氟康唑（fluconazole）和伊曲康唑（itraconazole）；隨著(zhù)研究的深入，目前第三代唑類(lèi)藥物在各項性能指標上更進(jìn)一步，比如伏立康唑（voriconazole）、泊沙康唑（posaconazole）和艾沙康唑（isavuconazole）。目前抗真菌感染的治療存在一個(gè)重要的共識，廣譜抗菌藥一般用于預防、提前防治。唑類(lèi)抗真菌藥物廣泛用于重大疾病的手術(shù)過(guò)程中，有效避免了感染，降低了死亡率。

　　2.4棘白菌素類(lèi)（echinocandins）

　　棘白菌素類(lèi)藥物出現于2000s早期，藥物抑制1,3-β-葡聚糖合成酶（1,3-β-glucansynthase），阻止真菌細胞壁的形成。哺乳動(dòng)物不具有此結構，保證了藥物的安全性，因此棘白菌素類(lèi)藥物在醫院中經(jīng)常使用。過(guò)去十幾年來(lái)，因為抗菌的廣譜性、較低的藥物互相作用以及相當的安全性，這三個(gè)藥物獲得了成功，分別是卡泊芬凈（caspofungin）、米卡芬凈（micafungin）和阿尼芬凈（anidulafungin）。

　　從療效和安全性來(lái)看，每一類(lèi)藥物都有優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。藥物的缺陷主要靠侵染性真菌感染死亡率來(lái)判斷。比如侵染性念珠菌病的死亡率大約在40%；侵染性陰球菌病的死亡率大約在20%-30%；過(guò)去十幾年，侵染性曲霉病的死亡率下降至20%左右。