處方前研究的目的和重要性

　　制劑終產(chǎn)品的質(zhì)量特性在很大程度上是由原料藥的性質(zhì)決定的：盡管也有很多手段來(lái)改善制劑的質(zhì)量特性和工藝可靠性,但這些手段的有效性往往不如對原料藥的特性進(jìn)行控制；

　　現代產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的趨勢是把控制點(diǎn)前移；

　　在QbD研發(fā)要求里，處方前研究的另一重要目的是為制劑研究提供初步風(fēng)險評估的依據，確定制劑研究的方向和范圍；

　　處方前研究的主要內容

　　處方前研究的主要內容是搞清楚原料藥和輔料的理化，生物學(xué)，和機械性質(zhì)。

　　原料藥的物理性質(zhì)：溶解度，晶型，粒徑，晶癖等

　　原料藥的化學(xué)性質(zhì)：穩定性，輔料相容性等

　　原料藥的生物學(xué)性質(zhì)：滲透性，BCS分類(lèi)，酶代謝穩定性

　　原料藥的機械性質(zhì)：流動(dòng)性，可壓性（塑性和彈性），密度等

　　處方前研究還需要與制劑研究相結合，由此確定原料藥的關(guān)鍵屬性CQA：原料藥性質(zhì)對制劑的影響既是制劑研究的工作，也是處方前研究的工作。

　　一般NDA申報的原料藥理化性質(zhì)

　　考察的項目需要考慮一般性質(zhì)和與該原料和制劑相關(guān)的性質(zhì)。

　　仿制藥的晶型選擇：理解原研藥的晶型（物理狀態(tài)）的選擇原則

　　一般情況下原研藥品已經(jīng)做了晶型的篩選。

　　原研藥的多晶型篩選的基本目的是確定并選擇最穩態(tài)晶型，以降低晶型突變的風(fēng)險，而不是改善原料藥性質(zhì)；

　　結晶優(yōu)于無(wú)定型，熱力學(xué)最穩定晶型優(yōu)于亞穩態(tài)晶型勢能態(tài)越低越穩定；高勢能態(tài)有轉化為低勢能態(tài)的趨勢，盡管動(dòng)力學(xué)速率可能很慢。

　　無(wú)定型的選擇一般只在兩種情況下：原料藥找不到結晶態(tài)或生物利用度太低且沒(méi)有其它更好的方法加以提高；

　　水合物與無(wú)水物之間的選擇主要看哪一個(gè)在藥品儲存條件下更穩定及相互轉化的條件；

　　平衡與取舍難以避免；有時(shí)不得不選擇不常用的或不夠穩定的物理狀態(tài)。

　　1原料藥的理化性質(zhì)受其物理狀態(tài)影響

　　結構有序程度：最穩態(tài)結晶=亞穩態(tài)結晶>液晶>無(wú)定型

　　2常見(jiàn)固體物理狀態(tài)的能量差別

　　能量（自由能）差別：最穩態(tài)結晶<亞穩態(tài)結晶<液晶<無(wú)定型;

　　能量的差別決定了物理態(tài)的溶解度和穩定性：勢能越高，溶解度越高，而穩定性越差.。

　　溶解度:

　　穩定性:高自由能的狀態(tài)將自發(fā)轉化為低自由能狀態(tài)，只是動(dòng)力學(xué)速率有快慢之分。

　　3晶型變更的一般性結論

　　從上述介紹可以看出：

　　不同的物理形態(tài)并非完全等同而可以自由互換；

　　物理形態(tài)變更對藥品質(zhì)量的影響并非一定，需要具體評估

　　4晶型變更的法規要求

　　現有的指導原則包括：

　　現行法規對原料藥物理狀態(tài)變更的要求

　　指導原則保留了在仿制藥中采用任何物理狀態(tài)的靈活性，包括亞穩態(tài)和無(wú)定型;

　　對仿制藥，FDAANDA指導原則提出物理形態(tài)的變更需要評估三類(lèi)可能的影響：對溶解度、溶出度和生物利用度；對產(chǎn)品生產(chǎn)工藝；及對穩定性；

　　對穩定性的要求是產(chǎn)品質(zhì)量的穩定，而沒(méi)有直接要求物理狀態(tài)穩定（狀態(tài)穩定可能是知識產(chǎn)權的要求），也不鼓勵監測制劑中API的物理狀態(tài)；

　　在A(yíng)NDA申請時(shí)，除上述關(guān)于晶型的指導原則外，還需要考慮晶型變更須符合其它指導原則，如FDA關(guān)于仿制藥的外形尺寸，掰片等指導原則。

　　6仿制藥中晶型變更的處理

　　在原研晶型無(wú)專(zhuān)利保護的情況下，仿制藥應盡量采用原研晶型，盡量避免亞穩態(tài)晶型；

　　無(wú)定型的結晶傾向大于亞穩態(tài)晶型,但可預測性較高；

　　水份的存在會(huì )大大加快無(wú)定型的結晶速度；

　　如考慮變更，需要評估三類(lèi)可能的影響:

　　溶解度、溶出度和生物利用度：溶解度較大的藥物變更的影響可能不大；溶解度較小的BCSII和IV類(lèi)藥物一般較難變更。

　　穩定性：如果API的穩定性不佳，雜質(zhì)特別是基因毒性雜質(zhì)限度很?chē)?，則需要認真評估其可能影響。

　　產(chǎn)品生產(chǎn)工藝：一般可以調整工藝來(lái)解決。

　　另外還需要考慮關(guān)于仿制藥的其它要求。

　　7亞穩態(tài)晶型變更的案例

　　案例一：穩定性下降，雜質(zhì)超標；

　　案例二：密度下降，導致片劑尺寸超出FDA指導原則的要求，對高載藥量的產(chǎn)品特別需要注意。

　　8有關(guān)制劑中晶型的常見(jiàn)問(wèn)題

　　如何確定原研采用的晶型：

　　掌握原研的晶型選擇思路：通常原研采用的一定是最穩態(tài)晶型，如在有結晶的情況下不會(huì )采用無(wú)定型，除非出于增加溶解度的原因；

　　專(zhuān)利和公開(kāi)文獻一般會(huì )揭示原研晶型或是否有特殊原因采用了非最穩態(tài)；

　　如果文獻沒(méi)有明確晶型，最可靠的是做晶型的篩選和評估確定最穩態(tài)晶型；

　　直接檢查原研制劑的晶型只在部分載藥量較高的情況下才可行，且要確定輔料沒(méi)有干擾，因此可靠性有限。

　　如何檢查制劑中晶型的穩定性？

　　法規沒(méi)有要求制劑中晶型一定要穩定，且一般情況下不鼓勵直接檢查制劑中晶型的穩定性；

　　一般情況下通過(guò)檢查制劑的質(zhì)量指標特別是與晶型有關(guān)的指標的穩定性來(lái)替代

　　必要時(shí)可以通過(guò)API在制劑工藝和儲存條件下的晶型穩定性來(lái)替代：固體制劑輔料對API晶型轉變的影響相當罕見(jiàn)；

　　當制劑中有意使用非最穩態(tài)晶型且晶型轉變對制劑質(zhì)量指標有影響時(shí)，直接檢查制劑中晶型的穩定性是有益的，但不是必須的。

　　溶解度

　　四類(lèi)溶解度信息：

　　pH-溶解度：制劑工藝開(kāi)發(fā)參考

　　溶劑中溶解度：原料藥和制劑工藝開(kāi)發(fā)參考

　　溶出介質(zhì)中溶解度：溶出方法開(kāi)發(fā)參考

　　生物相關(guān)介質(zhì)中溶解度：SGF,SIF,etc.評估生物藥劑學(xué)分類(lèi)參考

　　pH-溶解度

　　溶出介質(zhì)中溶解度

　　案例

　　1某速釋片劑溶出度偏低

　　API為強酸弱堿鹽

　　pKa：2.3

　　BCS分類(lèi)：II類(lèi)，低溶高滲

　　API溶解度受pH影響極大，在3.5以上幾乎為零

　　問(wèn)題：片劑溶出度較原研低，調整處方工藝后仍不能完全解決。

　　檢查API的性質(zhì)

　　API質(zhì)量標準中pH范圍為0-1.5；

　　實(shí)測pH約1.3-1.4；

　　盡管API的pH在質(zhì)標范圍內，但離限度邊緣很近，成鹽不完全，導致溶出度下降

　　通常這類(lèi)pH-溶解度急劇下降的藥物同時(shí)存在與PPI共用的吸收問(wèn)題，通過(guò)文獻檢索可以發(fā)現；

　　國內API的pH在質(zhì)標限度邊緣的情況并不少見(jiàn)，常與制劑的溶出度和穩定性問(wèn)題有關(guān)，制劑開(kāi)發(fā)時(shí)需要特別注意。

　　2某速釋片劑穩定性試驗中溶出度下降

　　API為強酸弱堿鹽

　　pka：3.8

　　BCS分類(lèi)：II類(lèi)，低溶高滲

　　問(wèn)題：穩定性試驗中溶出度下降

　　檢查API性質(zhì)：

　　API：未發(fā)現API在穩定性試驗中有變化；

　　原輔料相容性：猜測是API與某個(gè)輔料有相互作用；逐個(gè)檢查后發(fā)現可能是與SLS成鹽

　　API與輔料成鹽

　　含有SLS的處方比去除SLS的處方溶出更慢;

　　原料藥的十二烷基磺酸鹽溶解度降低;

　　措施：處方中棄用SLS

　　3某速釋片劑水中溶出不完全

　　API為弱酸弱堿鹽

　　pka：8.5

　　BCS分類(lèi)：高溶高滲

　　在37℃的水和各溶出介質(zhì)中的溶解度均大于20mg/ml；

　　問(wèn)題：片劑水中溶出不完全

　　片劑水中溶出不完全

　　API溶解度較高，溶出條件遠超Sinkcondition，為什么溶出不完全？

　　檢查：原輔料相容性

　　API為弱堿鹽，與處方中交聯(lián)羧甲基纖維素鈉形成不溶性鹽；

　　該鹽在酸中溶解，而原研的溶出度測定介質(zhì)是0.1NHCl,因而原研沒(méi)有發(fā)現；

　　上述2，3兩個(gè)案例可見(jiàn)，穩定性試驗中溶出度下降或漏槽條件下溶出不完全往往預示API成鹽狀態(tài)發(fā)生變化，可能由原輔料相互作用引起；

　　通常原輔料相容性試驗往往不考察成鹽和物理狀態(tài)的變化，不容易發(fā)現此類(lèi)相互作用

　　小結：仿制藥中溶解度/溶出度問(wèn)題的常用解決方案

　　原料藥的pH-溶解度和BCS分類(lèi)；

　　原料藥鹽的控制：API的pH，同時(shí)檢查輔料的性質(zhì)，包括pH和pKa；

　　原料藥晶型的控制；

　　原料藥粒徑控制：在第三節中討論；

　　選擇和調整處方，如表面活性劑、崩解劑、水溶性輔料、潤滑劑等的用量；

　　選擇和調整工藝。

　　對仿制藥來(lái)說(shuō)，由于一致性的要求，一般優(yōu)先考慮與原研相同的增溶手段

　　粒徑—原研藥控制粒徑的思路

　　CHQ6A決策樹(shù)提出是否需要控制粒徑的程序，需要考察對制劑5個(gè)方面的影響：溶出度/生物利用度，穩定性，含量均勻度，外觀(guān)，生產(chǎn)工藝；

　　對口服固體制劑來(lái)說(shuō)，最常見(jiàn)的是粒徑對溶出度/生物利用度的影響；

　　BCSII和IV類(lèi)藥物通常都需要控制粒徑

　　不同粒徑的體外溶出曲線(xiàn)：

　　1確定粒徑是否對溶出度有影響

　　BCSII和IV類(lèi)藥物；

　　公開(kāi)文獻顯示原研控制了粒徑；

　　經(jīng)驗性地判斷，常用劑量下，API水中溶解度在100ug/mL以下時(shí)粒徑對溶出可能有較顯著(zhù)的影響；

　　制劑開(kāi)發(fā)過(guò)程中觀(guān)察到粒徑對溶出有影響

　　2確定原料藥粒徑的控制范圍

　　案例1某速釋片劑

　　利用多個(gè)研發(fā)和臨床試驗批次上獲取的數據進(jìn)行統計回歸；

　　粒徑分布D90控制范圍的確定：

　　案例2某速釋片劑

　　采用類(lèi)似的回歸分析的辦法確定粒徑控制范圍；

　　得到粒徑控制范圍為12-15um；

　　在粒徑控制范圍很窄的情況下特別適用。

　　3有關(guān)粒徑控制的常見(jiàn)問(wèn)題

　　可否用顯微分析得到原研制劑的粒徑？

　　顯微分析得到的粒徑數據與光散射不同，數值不能直接轉移；

　　當API結晶為針狀片狀時(shí)，顯微觀(guān)察難以確定粒徑大??；

　　粒徑表達為大量顆粒的分布情況，顯微觀(guān)察原研制劑往往難以避開(kāi)輔料的干擾準確測量大量顆粒；

　　粒徑和溶出是否要分別獨立控制？例如文獻報導了原研的粒徑范圍，是否溶出和粒徑都需要與原研一致？

　　在粒徑對溶出有顯著(zhù)影響的情況下，粒徑和溶出的控制往往不可能相互獨立。溶出是目標，粒徑控制是手段；

　　文獻報道原研粒徑的控制范圍時(shí)通常不注明測定方法和儀器，因此數值不一定能直接轉移；

　　有的情況下，溶出（包括常用的四個(gè)條件）與原研吻合，但仍不BE。研究者可能因此考慮進(jìn)一步調整粒徑到原研的控制范圍。這里藥學(xué)上可以先考慮溶出方法的體內外相關(guān)性，試驗更多的溶出方法；同時(shí)考慮藥代特性，如體內變異的情況來(lái)查找原因

　　化學(xué)穩定性

　　處方前的研究?jì)热荩?/p>

　　原料藥的化學(xué)結構和活性基團；

　　降解機理，途徑，和產(chǎn)物：水解，氧化，聚合，光解等；

　　穩定性影響因素（強制降解實(shí)驗）：pH、水分、溫度、光照等；對pH不穩定的藥物需要研究pH-stability曲線(xiàn)以確定最穩定范圍；

　　穩定性影響因素研究的結果為處方工藝包材的選擇，以及制劑研發(fā)中出現的質(zhì)量問(wèn)題提供機理性的解決方案。

　　1輔料和包材的化學(xué)性質(zhì)常被忽視

　　建立輔料包材數據庫：收集輔料包材的易反應基團，pH、過(guò)氧化物、金屬離子、浸出物等雜質(zhì)信息，指導針對性地選擇輔料和工藝；

　　原輔料包材相容性試驗：驗證輔料包材的選擇結果。