在過(guò)去幾十年里，調釋?zhuān)∕R）系統已經(jīng)徹底改變了原料藥的給藥方式。通過(guò)保持更一致的血藥濃度，患者的依從性得到了改善，副作用得到了減少，促進(jìn)了更有效的治療。絕大多數患者受益于調釋制劑的藥理優(yōu)勢和服用的方便性。然而，當含乙醇的飲料與調釋藥物同服時(shí)，有一部分患者會(huì )產(chǎn)生意外的藥物過(guò)量。由于藥物從調釋系統中的釋放是由聚合物基質(zhì)或由聚合物包衣控制的，如果制劑在含乙醇的液體中溶解，釋放控制就會(huì )遭到破壞，就可能會(huì )發(fā)生劑量?jì)A瀉（DoseDumping）。

　　調釋釋放——有益，也有風(fēng)險

　　乙醇飲料消費遍及全世界各地。某些病人，如患有慢性疼痛或抑郁癥的人，有可能傾向于采用飲酒作為一種處理方式來(lái)應對他們的疾病，這是因為酒的生理效應與麻醉劑類(lèi)似（2）。盡管產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中做出了有關(guān)警告，但是如果患者將藥品與乙醇飲料同時(shí)服用，就可能導致意外的ADD發(fā)生。雖然二者很少同時(shí)服用，但是由于殘留的乙醇存在，ADD仍然可能會(huì )發(fā)生。如果一個(gè)人故意使用高濃度的乙醇飲料從緩釋制劑中提取高劑量的API（通常是阿片類(lèi)鎮痛藥），那么故意的ADD就會(huì )發(fā)生。

　　本文不去關(guān)注這種故意的ADD（包括防濫用處方），而是強調調釋制劑應具有一個(gè)恰當的、耐受的處方來(lái)確保病人的安全，例如，對于窄治療窗藥物。

　　2005年的“Palladone事件”使監管部門(mén)提高了對ADD的認識（3，4）。Palladone是一個(gè)氫可酮緩釋膠囊，采用甲基丙烯酸共聚物B型和乙基纖維素（5）作為控制藥物釋放的材料，二者都溶于乙醇。在健康受試者中進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，共同服用240ml（8盎司）40%（80度）的乙醇飲料和12mg的palladone膠囊后，與用水服用相比，會(huì )導致氫嗎啡酮的平均血藥濃度提高6倍。這么高的濃度可能是致命的（6）。因此，Palladone從美國市場(chǎng)撤市了。這一事件隨后催生了新的指南，要求企業(yè)在進(jìn)行制劑處方開(kāi)發(fā)過(guò)程中必須要考慮ADD。

　　監管機構的考慮

　　歐盟（7-9），美國（1，10）和其他國家（11）的監管機構已經(jīng)提出了關(guān)于A(yíng)DD的指南，然而ICH卻還沒(méi)有提出。迄今為止，還沒(méi)有一個(gè)監管機構將所有ADD相關(guān)要求匯總在同一份文件中。

　　歐盟根據指南（8）和EMA質(zhì)量工作組（QWP）（9）Q&A部分要求，應進(jìn)行乙醇存在下的體外試驗。申請人需要評估所有類(lèi)型調釋制劑處方中API非預期釋放的風(fēng)險，如果出現了ADD或可能出現ADD，產(chǎn)品應該重新設計處方。圖1提供了決策圖。

　　2011年，一份EMA評估報告（12）要求上市許可持有人（MAH）提供他們阿片類(lèi)產(chǎn)品對乙醇敏感性的數據。共有8個(gè)申請人提交了14個(gè)產(chǎn)品的數據。然而，每個(gè)申請人采用了不同濃度的乙醇進(jìn)行評價(jià)。在這種情況下，不但方法不夠有效，而且使審評人員很難進(jìn)行判斷和數據比較。最近EMA公布的Q&A（9）中提供了所需濃度乙醇的具體指南。

　　美國。2011年，FDA仿制藥辦公室（OGD）對仿制藥提供了一個(gè)簡(jiǎn)單的流程（13，14）來(lái)應對ADD，見(jiàn)圖2。

　　圖2.FDA乙醇誘導的劑量?jì)A瀉（ADD）應對流程-關(guān)鍵仿制藥處方（13）

　　2014年以來(lái)，有一份工業(yè)指南（15）規定，會(huì )把不充分的溶出數據作為理由來(lái)拒收ANDA申請。此外，FDA對于一些API提供了詳細的生物等效性溶出建議（16），如非阿片類(lèi)藥物琥珀酸美托洛爾（17）、可樂(lè )定（18）、美金剛（19），二甲雙胍和西他列汀磷酸（20），曲司氯銨（21），這些是廣泛使用的治療慢性疾病的藥物。通常對于這些藥物，乙醇測試濃度需要達到40%。

　　FDA和EMA要求比較

　　EMA和FDA關(guān)于A(yíng)DD的要求并非完全一致，有時(shí)甚至相互矛盾。表1顯示了它們之間的差異主要包括三方面。FDA要求溶出試驗中采用40%乙醇作為介質(zhì)，而EMA要求20%。應當說(shuō)明的是，胃中如果達到40%的乙醇濃度需要攝入240ml含56%乙醇的飲料（基于已有100ml胃液存在于胃中）（4，22）。

　　這么大的乙醇攝入量在極端情況下似乎是可以實(shí)現的，即“酗酒”。此外，乙醇通常在30分鐘內在胃腸道迅速吸收和消除（23）。因此，在體外要求對40%乙醇耐受似乎更與乙醇濫用相關(guān)，而20%乙醇可能更接近出現意外ADD的情況。

　　EMA和FDA要求之間的差異可能會(huì )使處方設計師會(huì )產(chǎn)生困惑，不知該遵循哪個(gè)。由于許多制藥公司在全球范圍內經(jīng)營(yíng)，他們不希望在不同地區賣(mài)不同處方的產(chǎn)品，因此可能強制要求處方設計師開(kāi)發(fā)出對40%乙醇耐受的處方，不管這是否與生理相關(guān)。這對處方開(kāi)發(fā)是一個(gè)明顯的技術(shù)障礙，甚至可能阻礙有價(jià)值的藥物的推出。

　　乙醇敏感性評估

　　原料藥和/或輔料對乙醇敏感并不一定意味著(zhù)制劑會(huì )發(fā)生劑量?jì)A瀉。處方設計師需要評估這一敏感程度，而這樣做時(shí)，處方設計師需要采用已被普遍接受的工具或指南。N.Jedinger等人（25）就如何應對這個(gè)問(wèn)題討論了一些有意義的方法來(lái)減少ADD的風(fēng)險，包括：影響ADD的理化因素、恰當的基質(zhì)系統和技術(shù)策略。

　　通過(guò)比較每個(gè)溶出取樣點(diǎn)的相似性可以評價(jià)溶出行為的相似性。有不同方法可以進(jìn)行溶出行為比較，但是一個(gè)在FDA關(guān)于NDA和ANDA的文件里（26-28）討論最多的如下：

　　模型非依賴(lài)法是使用差異因子（f1）和相似因子（f2）來(lái)比較溶出行為（29）。差異因子（f1）用來(lái)計算兩條曲線(xiàn)每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的溶出百分比的差異。相似因子（f2）用來(lái)衡量?jì)蓷l曲線(xiàn)溶出百分比的相似性。如果兩條曲線(xiàn)相似，f1值應接近0、f2值應接近100。通常，f1值達到15（0-15）、f2值大于50（50-100）說(shuō)明兩條曲線(xiàn)相似。

　　復雜因素

　　文中前部分所描述的法規指南是關(guān)于體外測試的，這個(gè)要求是有必要的，因為如果在臨床試驗中采用志愿者來(lái)測定ADD的風(fēng)險可能會(huì )引起不必要的風(fēng)險，這被視為是不道德的。處方設計師把一個(gè)復雜的事件簡(jiǎn)單化后會(huì )導致過(guò)于強調某些因素（如純聚合物在乙醇的溶解性）而忽視了其他因素（如處方設計）。

　　成功開(kāi)發(fā)一個(gè)處方需要考慮藥物和輔料的性能以及處方的設計。事實(shí)上，監管部門(mén)要求的40%乙醇介質(zhì)的體外結果不一定能夠預測體內行為，體內環(huán)境的復雜性使其缺少相關(guān)性，以下兩個(gè)例子就可以很好說(shuō)明：

　　●通常認為緩釋骨架片是耐ADD的。Opana是一個(gè)羥嗎啡酮緩釋片，為親水性聚合物處方（TIMERX藥物遞送技術(shù)），采用的調釋聚合物——黃原膠（30）和刺槐豆膠（31）都是醇不溶性膠體。Opana雖然通過(guò)了體外ADD溶出試驗，但在體內卻是失敗的（32）。

　　●盡管多顆粒制劑通過(guò)胃的轉運時(shí)間比單片要短，但是經(jīng)包衣調釋多元制劑通常認為會(huì )產(chǎn)生ADD，因為其具有較高的有效接觸表面使酸性水醇介質(zhì)進(jìn)入?？ňS地洛是一個(gè)多顆粒制劑（微型泵），采用甲基丙烯酸共聚物作為包衣材料。甲基丙烯酸共聚物通常在乙醇中溶解，在體外溶出試驗中沒(méi)有通過(guò)ADD。然而，其體內特性卻不受乙醇的影響（33）。

　　上面這兩個(gè)例子說(shuō)明，體內的ADD是一個(gè)多因素事件。因此，當前所采用的標準體外評價(jià)方法不一定能夠預測體內行為。顯然，這需要一個(gè)經(jīng)過(guò)特殊設計的測試方法，必須根據具體情況去選擇恰當的處方和工藝，要考慮多種因素，如：原輔料性質(zhì)、處方設計、適應癥、劑量?jì)A瀉的風(fēng)險。

　　總結

　　調釋制劑的ADD對于一部分患者可能具有風(fēng)險。監管部門(mén)已經(jīng)建立了指南來(lái)指導處方設計師降低處方原因所引起的ADD。然而，僅僅進(jìn)行體外測試是不能夠代表生理環(huán)境的，這可能在以合理的成本開(kāi)發(fā)有效劑型方面造成技術(shù)障礙。當前，不同地區間缺少統一的要求，這增加了研究開(kāi)發(fā)的復雜性，增加了全球化企業(yè)的成本。鑒于制藥行業(yè)的日益全球化，FDA和EMA指南應該協(xié)調有關(guān)ADD的體外試驗條件，例如能反映生理相關(guān)的乙醇濃度和暴露的時(shí)間。

　　國際要用輔料協(xié)會(huì )（IPEC）歐洲ADD工作組

　　國際藥用輔料協(xié)會(huì )（IPEC）歐洲ADD工作組計劃公布一份意見(jiàn)書(shū)強調ADD的有關(guān)問(wèn)題，并建議對當前的指南進(jìn)行修訂，以為配方設計師提供相關(guān)的建議。

　　譯后語(yǔ)：

　　在國內，謝沐風(fēng)老師曾講過(guò)，在日本為防止劑量?jì)A瀉現象發(fā)生，要求在最具區分力的溶出介質(zhì)中，增加100rpm或200rpm比較研究，觀(guān)測仿制制劑能否像原研制劑那樣“收放自如”。對治療窗窄的藥物制劑，應同緩控釋制劑那樣，在各轉速下、各介質(zhì)中進(jìn)行溶出行為比較（附加“劑量?jì)A瀉試驗”），以最大限度地保障臨床用藥有效性和安全性（34）。

　　張哲峰老師最近也對劑量?jì)A瀉試驗發(fā)表了論述（35）：“該項試驗實(shí)際上是仿制藥與參比制劑在高強度（高轉速或添加有機溶劑）下的溶出曲線(xiàn)一致性的比對研究，主要目的是防止發(fā)生劑量?jì)A瀉而導致安全性事件。實(shí)際上，這也是溶出/釋放行為的全方位比較，更能確保與參比制劑CQA的一致性。”

　　本文所附的參考文獻，為大家提供了了解該領(lǐng)域當前研究進(jìn)展的快捷途徑。在研究與開(kāi)發(fā)中，除了需要了解歐美日等國對劑量?jì)A瀉的體外溶出試驗要求外，劑量?jì)A瀉在制劑處方開(kāi)發(fā)過(guò)程中仍需要關(guān)注原輔料的理化性質(zhì)、處方設計、生產(chǎn)工藝選擇等關(guān)鍵因素，才能降低后期放大生產(chǎn)和注冊申報的風(fēng)險。

　　由于本人水平有限，譯文中錯漏之處在所難免，敬請各位師長(cháng)、同行提出批評和建議。