液體在經(jīng)過(guò)霧化后溶液體積擴散1000倍左右，噴嘴的口徑大小一般對制粒效果沒(méi)有太大的影響，溶液型粘合劑建議使用小口徑噴嘴，混懸液和淀粉漿建議使用大孔徑噴嘴。噴嘴的數量常見(jiàn)的有單噴嘴型，三噴嘴型和六噴嘴型三種，但是要注意多噴嘴型時(shí)每個(gè)噴嘴的噴液范圍不可重疊，否則會(huì )造成粘合劑局部過(guò)量。

　　過(guò)濾袋：

　　常采用聚酯材料，一般為20μm的透過(guò)率，最小可達到3-5μm，目前也有金屬過(guò)濾器，在制粒時(shí)通過(guò)壓縮空氣反沖出去上面的物料粉末，每個(gè)過(guò)濾器都配有沖洗噴頭，可實(shí)現在線(xiàn)清洗。

　　物料篇

　　主要是想介紹一下流化床制粒所用的粘合劑

　?。?）淀粉漿：

　　在流化床制粒時(shí)，淀粉漿的濃度一般建議在8%一下，需要特別注意的是淀粉漿在不同溫度下的粘度差別非常大，所以用蠕動(dòng)泵噴液時(shí)的速率也會(huì )不同，這邊有個(gè)參數可供大家參考，建議將淀粉漿加熱至82-86度時(shí)停止加熱，整個(gè)制粒過(guò)程中始終保持溫度大于60度。如果覺(jué)得淀粉漿的粘度低，可以采用混合粘合劑，如6%淀粉漿+3%PVP.

　?。?）預膠化淀粉：

　　可以部分溶于冷水，建議濃度5-8%，也可以直接以粉末形式加入處方中，以水作為潤濕劑制粒，但是與液體形式相比要達到相同的粘合效果需2-4倍量

　?。?）PVPK30：

　　溶于水or乙醇，濃度范圍5-30%，流化床中常用濃度為20%，也可直接加入粉末處方，用水或乙醇作為潤濕劑進(jìn)行制粒，但是達到相同粘合效果所需用量需大大增加。使用PVP作為粘合劑需要特別注意兩點(diǎn)，一是含PVP的片劑在儲存后通常會(huì )變硬，所以適合于泡騰片or咀嚼片，而是PVP具有較強的引濕性，如果要避免這一點(diǎn)，可以使用PVP的衍生物，如BASF的VA64和ISP的S630，它們的粘性同PVPK30，但是吸濕性大大減小。

　?。?）PVPK90：

　　常用濃度為3-5%，配制時(shí)溶解速度較慢，制備的顆粒粒徑大，硬度大，不是特別常用。

　?。?）HPMC：

　　通常使用的是低粘度型號，常見(jiàn)的有Dow的E3和E5，日本信越的pharmacoat603和606，常用水或者水/乙醇作為溶媒，常用濃度10-15%，如果以水為溶媒可以先將HPMC分散于80-90度熱水中，攪拌均勻后加冷水溶解。以水/乙醇混合溶媒可先分散于乙醇中，在加水稀釋溶解。

　　工藝篇

　　流化床整個(gè)制粒過(guò)程主要分為四個(gè)步驟：物料預熱、噴液、干燥和冷卻，各過(guò)程描述如下：

　　(1)物料預熱：

　　其實(shí)在物料預熱之前還有空機預熱，空機預熱的主要目的有兩個(gè)：一是流化床開(kāi)機初始的進(jìn)風(fēng)風(fēng)量一般都不穩定，通過(guò)空機預熱讓設備運行一定時(shí)間后可以保證該參數趨于穩定，避免參數不穩定對后面物料預熱造成不利影響；二是通過(guò)機器預熱，可以大大減少物料預熱時(shí)間，提高效率。

　　物料預熱階段的參數設置建議：由于開(kāi)始物料細粉率極高、靜電也比較大，建議在保證物料流化狀態(tài)下采用較低的進(jìn)風(fēng)風(fēng)量，流化床的抖袋頻率盡可能高一點(diǎn)；以物料溫度作為程序的跳轉點(diǎn)，跳轉點(diǎn)的物料溫度因產(chǎn)品性質(zhì)和生產(chǎn)批量的不同略有不同，一般是在45-50度。

　　(2)噴液：

　　建議每次進(jìn)行流化床之前，特別是首次使用一種粘合劑時(shí)，先進(jìn)行噴液測試，記錄噴液曲線(xiàn)，即蠕動(dòng)泵上的標示數對應的噴液速率；觀(guān)察在設定的霧化壓力下粘合劑的霧化狀態(tài)，判斷標準：霧化噴液時(shí)，手掌與噴液方向垂直快速穿過(guò)整個(gè)噴液面，以手掌上沒(méi)有明顯濕潤感為宜。

　　噴液階段的參數設置建議：噴液開(kāi)始階段，物料的粒徑逐漸由小變大，為了保證流化狀態(tài)，可以對進(jìn)風(fēng)風(fēng)量進(jìn)行相應調整（風(fēng)量由小到大）；過(guò)濾袋的抖袋頻率開(kāi)始噴液時(shí)可以設置相對較高，等物料逐漸成顆粒時(shí)可以降低抖袋頻率和時(shí)間。噴液階段一般是以時(shí)間為跳轉點(diǎn)。

　　如果是處于工藝摸索階段，建議定時(shí)從流化床取樣口取樣，觀(guān)察顆粒狀態(tài)，特別是要防止顆粒過(guò)濕，另外，為了保證顆粒質(zhì)量同時(shí)提高生產(chǎn)效率，建議將整個(gè)噴液過(guò)程分為若干個(gè)(一般為2-3個(gè))噴液速率進(jìn)行梯度制粒。定時(shí)記錄系統相關(guān)參數（包括了進(jìn)風(fēng)風(fēng)量、進(jìn)風(fēng)溫度、排風(fēng)溫度、物料溫度、噴液速率、霧化壓力、物料壓差、過(guò)濾袋壓差、過(guò)濾袋抖袋頻率和時(shí)間等），一個(gè)好的流化床工藝在每個(gè)噴液速率梯度下均會(huì )有平臺期，即上述所有的參數均保持穩定。如果系統的參數在整個(gè)噴液狀態(tài)不停變動(dòng)即使最終制備的顆粒較好，不一定說(shuō)明你工藝較優(yōu)，尤其是重現性很可能不佳。

　　(3)干燥：

　　噴液結束后，對物料進(jìn)行干燥，干燥溫度一般不可過(guò)高，否則容易造成過(guò)干燥，在工藝摸索階段一般需要在達到一定物料溫度時(shí)取樣，測定顆粒的LOD，當LOD在設定范圍內時(shí)干燥結束，如果不清楚應該達到的LOD值，普通片一般建議1%-1.5%，也看到過(guò)一些產(chǎn)品的LOD定于<1%，一般建議LOD值盡量不高于2%，但是這些建議不適用于以下產(chǎn)品：緩釋片(干燥后LOD值一般都相對較高)，空白片和中藥片劑(顆粒一般都較難干燥，很難達到2%以下)，當工藝成熟后可以以干燥時(shí)間作為過(guò)程跳轉點(diǎn)，因為干燥一定時(shí)間后顆?？梢赃_到一定的物料溫度，對應相應的LOD。

　　(4)冷卻：

　　沒(méi)有太多需要說(shuō)明的地方，只要靜置冷卻即可，一般以物料溫度或者時(shí)間作為跳轉程序跳轉點(diǎn)

　　常見(jiàn)問(wèn)題篇

　　(1)采用流化床制粒得到的顆粒細粉較多，如果不希望更改處方，可以調整那些工藝參數？

　　答：可以采用的方法包括：降低進(jìn)風(fēng)風(fēng)量、增加噴液速率、降低霧化壓力，后二者效果更為明顯，但前提是必須保證粘合劑(潤濕劑)具有較好的霧化狀態(tài)。

　　(2)產(chǎn)品之前采用濕法制粒工藝，有無(wú)可能改為流化床制粒？

　　答：這種轉化一般是能實(shí)現的，但是需要特別注意用流化床和濕法制粒機制備的顆粒性狀差別會(huì )很大，比如堆密度，如果濕法制粒得到的顆粒堆密度為0.7，那么采用流化床制粒后得到的顆粒堆密度一般只能在0.5左右，還有就是濕法制粒的處方轉化為流化床制粒后，粘合劑的用量需增加50%左右。不過(guò)緩釋片的制粒還是建議采用濕法，不推薦采用流化床制粒。

　　(3)小劑量的物料如何保證混合均勻性？

　　答：小劑量藥物一般不推薦采用等量遞加混合均勻后再轉入流化床中制粒，可以直接將藥物溶解或混懸于粘合劑中，采用霧化噴入，保證含量均勻。這里需要注意的是在噴液完成后務(wù)必用溶劑潤洗容器，否則容易導致含量偏低；如果流化床制粒采用淀粉漿作為粘合劑，因為淀粉漿通常是在加熱后噴入的，所以要保證藥物是熱穩定的，如果熱不穩定可以將藥物單獨溶于或混懸于水中在粘合劑之前噴入。

　　(4)如果物料之間的密度差異大，如何防止在流化床制粒時(shí)的分層？

　　答：這種案例其實(shí)是不建議用流化床制粒的，但是如果一定需要采用該法，可以先在流化床外混合均勻后轉入流化床，運行后開(kāi)始階段采用較大的噴液速率進(jìn)行制粒。

　　(5)如何消除制粒過(guò)程中的靜電？

　　答：流化床整個(gè)制粒過(guò)程中，靜電最嚴重階段是物料預熱階段，如果靜電嚴重很容易導致物料損失嚴重。流化床設備本身會(huì )有一些連接導線(xiàn)減少靜電，除此之外，提高水分含量對于靜電消除非常有效，在處方中加入少量微粉硅膠對于靜電的消除也非常有幫助。一些小型流化床設備的流化室是塑料材質(zhì)的，整個(gè)過(guò)程中靜電都會(huì )很?chē)乐?，得時(shí)不時(shí)用濕抹布擦擦流化室外部。

　　6熱敏性藥物在使用流化床制粒時(shí)需要注意什么？

　　答：主要需要注意兩點(diǎn)：一是盡可能降低進(jìn)風(fēng)溫度，是物料溫度不高于限定值；二是盡量提高進(jìn)風(fēng)風(fēng)量，使物料保持較好的硫化狀態(tài)，避免底部局部高溫對物料可能造成的影響。

　　(7)流化床制得的顆粒有那些評價(jià)參數？

　　答：評價(jià)參數包括了LOD、堆密度和振實(shí)密度、粒徑分布、流動(dòng)性以及可壓性等，其中前面三個(gè)參數建議必須測定。顆粒的最終評價(jià)還是得基于壓片狀況