溶出試驗的作用原來(lái)如此強大

　　溶出試驗在仿制藥工業(yè)中已成為一項非常重要的工具。溶出試驗廣泛應用于處方開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)過(guò)程監控和質(zhì)量控制中。溶出試驗也用于預測某些產(chǎn)品的體內性能。溶出試驗已成功用于口服固體制劑仿制藥的開(kāi)發(fā)和審批。溶出試驗已經(jīng)延伸到其他固體仿制制劑，稱(chēng)為體外釋放試驗或簡(jiǎn)稱(chēng)為藥物釋放試驗[1,2]。最后溶出試驗在確定是否需要進(jìn)行與SUPAC相關(guān)的BE研究方面起著(zhù)重要作用[3,4]。

　　本文目的是總結在美國如何通過(guò)溶出試驗開(kāi)展審批以獲得安全有效的仿制藥。本文還提出了當前FDA通過(guò)使用溶出及其他體外藥物釋放試驗以持續生產(chǎn)出高質(zhì)量的仿制藥和減少制藥企業(yè)監管負擔方面的考慮。

　　溶出試驗在仿制藥審批方面的作用

　　體外溶出試驗在一個(gè)仿制藥的生命周期中起著(zhù)關(guān)鍵作用。在美國仿制藥上市申請中開(kāi)發(fā)一個(gè)溶出試驗方法時(shí)，研究者應該考慮其官方方法和美國藥典（USP）標準。USP中介紹了7種不同的溶出裝置，可以在藥物特性的研究基礎上開(kāi)發(fā)適當的溶出方法[5,6]。溶出方法應有足夠的耐用性和可重現性，能夠在實(shí)驗室間進(jìn)行方法轉移，并能夠充分區分出影響產(chǎn)品體內性能的任何變化[7]。美國食品藥品監督管理局（FDA）藥品審評中心（CDER）的生物等效性部門(mén)（DBE）要求進(jìn)行溶出相似性評價(jià)，每種受試產(chǎn)品和參比制劑要至少測定12個(gè)劑量單位。應選擇適當的取樣時(shí)間點(diǎn)測定溶出曲線(xiàn)。建議取3~4個(gè)或更多時(shí)間點(diǎn)（零點(diǎn)除外）來(lái)表征快速溶出的藥物[8]。對于緩釋制劑（ER），建議取更多的時(shí)間點(diǎn)，以充分表征出完整的溶出譜。

　　關(guān)于仿制口服固體制劑溶出試驗的建議

　　一個(gè)新的仿制藥BE審評中首先是評估該產(chǎn)品的溶出方法是否恰當。如圖1所示，DBE建議對于仿制藥，如果有USP方法可用，那么就使用該方法進(jìn)行溶出試驗；如果沒(méi)有USP方法，那么溶出試驗應使用FDA推薦方法，FDA推薦溶出方法列表見(jiàn)網(wǎng)址（http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution/）。如果FDA推薦方法不適用于自己的產(chǎn)品，那么申請人可以開(kāi)發(fā)他們自己的溶出方法。值得注意的是，即使使用USP方法，DBE要求ANDA申請人要提交有所有的溶出試驗數據。因此，申請人不論使用USP方法、FDA推薦方法、還是自建方法都應對每種受試產(chǎn)品和參比制劑分別至少測定12個(gè)劑量單位來(lái)進(jìn)行溶出試驗比較。當申請人開(kāi)發(fā)了自己的方法時(shí)，應將使用自己方法得到的數據和使用FDA推薦方法得到的數據進(jìn)行比較。

　　在沒(méi)有USP方法或FDA推薦方法的情況下，應開(kāi)發(fā)恰當的新的溶出方法，方法開(kāi)發(fā)報告應在A(yíng)NDA中提交，使DBE能夠評估這種新方法的可行性。這個(gè)新的溶出方法開(kāi)發(fā)報告應包括原料藥的pH-溶解度曲線(xiàn)、不同轉速、不同介質(zhì)的溶出曲線(xiàn)。溶出曲線(xiàn)至少使用3種溶出介質(zhì)，例如pH1.2、pH4.5和pH6.8緩沖液，水也可作為溶出介質(zhì)進(jìn)行方法的優(yōu)化。由于難溶性藥物很難實(shí)現漏槽條件，因此，在溶出介質(zhì)中可以加入適當濃度的表面活性劑[9]。

　　對于速釋?zhuān)↖R）仿制藥，溶出試驗使用一個(gè)方法已經(jīng)足夠。對于ER產(chǎn)品而言，如果有USP方法，溶出試驗建議基于產(chǎn)品處方和擬上市規格的數量。如圖2所示，如果USP方法有足夠的區分力，并且產(chǎn)品僅以一個(gè)規格上市，那么使用USP方法得出溶出數據應該是足夠的[9]。對于多種規格的緩釋膠囊，溶出試驗建議基于處方設計。如果多種規格的緩釋膠囊是由“共同混合物”制成的，那么使用USP方法得到的溶出數據應該是足夠的，當然前提是USP方法有足夠區分力。對于不是由“共同混合物”制成的多種規格的緩釋片、緩釋膠囊，除了推薦使用USP方法外，還應對所有規格采用其他多介質(zhì)溶出試驗進(jìn)行評價(jià)，目的是為了向FDA提供足夠的信息來(lái)確定產(chǎn)品的最佳和最有區分力的溶出方法。其他溶出試驗應使用至少3種溶出介質(zhì)，例如pH1.2、4.5和6.8緩沖液[8,9]，水也可以作為一種溶出介質(zhì)進(jìn)行方法優(yōu)化[8,9]。如果申請人采用了一種非USP方法的溶出方法，則應提交采用USP方法和新建方法測定的受試（仿制藥）產(chǎn)品和參比制劑所有規格每個(gè)規格12單位劑量的溶出相似性評價(jià)。

　　如果ER制劑沒(méi)有USP方法，但有FDA推薦方法，那么建議使用FDA推薦方法進(jìn)行溶出試驗。是否進(jìn)行其他的溶出試驗取決于產(chǎn)品處方。對于多種規格的緩釋片和緩釋膠囊，如果各個(gè)規格不是由“共同混合物”制成的，推薦對所有規格采進(jìn)行其他溶出試驗。如果多種規格的緩釋膠囊是由“共同混合物”制成的，那么除了使用FDA推薦方法外，還應對最大規格采用其他多種介質(zhì)進(jìn)行溶出試驗。其他溶出介質(zhì)應使用至少3種，例如pH1.2、4.5和6.8緩沖液，水也可用于方法優(yōu)化[9]。如果申請人采用了一種非USP溶出方法，應提交采用USP方法和新建方法測定的仿制藥和參比制劑所有規格每個(gè)規格12單位劑量的溶出數據。

　　對于遲釋?zhuān)―R）固體口服制劑，溶出試驗應表明：（a）該產(chǎn)品在胃的酸性條件（例如pH1.2）下是穩定的；（b）在腸道pH條件下釋放。如果存在USP方法，溶出應該使用這個(gè)方法。如果沒(méi)有USP方法，DBE要求DR的所有規格的溶出試驗應在酸性條件（pH1.2）下進(jìn)行2h，然后在中性介質(zhì)（如pH6.8）中進(jìn)行。通常，DR在溶出試驗中應體現出耐酸性。目前，DBE不要求DR進(jìn)行其他多介質(zhì)的溶出試驗來(lái)表征兩階段的釋放[10]。

　　如上所述，對于一些ER和DR產(chǎn)品，USP方法和/或FDA推薦方法是可獲得的，但不一定適合這個(gè)仿制產(chǎn)品。在這種情況下，DBE鼓勵申請人開(kāi)發(fā)最合適的、最有足夠區分力的溶出方法來(lái)區分可能影響產(chǎn)品體內性能的任何變化。在這種情況下，DBE要求提交溶出方法開(kāi)發(fā)報告。此外，建議提交報告中包括USP和/或FDA推薦方法以及申請人自建方法進(jìn)行的受試制劑和參比制劑的溶出相似性評價(jià)數據。通過(guò)這種方法，新建方法的合理性能夠被充分評估。

　　溶出試驗和仿制藥基于BCS的BE豁免

　　近年來(lái)，由于知識的進(jìn)步和對溶出科學(xué)與機理的了解，對溶出的監管看法已經(jīng)改變。FDA關(guān)于生物藥劑學(xué)分類(lèi)（BCS）指導原則中強調了對于高溶解性、高滲透性的IR制劑是怎樣利用溶出試驗進(jìn)行BE豁免的[11]。

　　BCS是一個(gè)根據藥物溶解性和滲透性來(lái)將其進(jìn)行分類(lèi)的體系，對某些產(chǎn)品的BE豁免提供了科學(xué)合理的解釋[11,12]。BCS分類(lèi)在與藥物溶出結合時(shí)會(huì )綜合考慮三個(gè)主要因素：溶出、溶解度和腸道滲透性。這三個(gè)因素決定了IR藥物吸收的速度和程度。

　　根據BCS分類(lèi)指導原則，BCS1類(lèi)（高溶解性、高滲透性）產(chǎn)品如果主藥快速溶出則可獲豁免BE。一個(gè)IR如果使用USP裝置1100rpm（或裝置250rpm）在900ml或更少介質(zhì)（a:0.1NHCl或USP無(wú)酶人工胃液；b:pH4.5緩沖液；c:pH6.8緩沖液或USP無(wú)酶人工腸液），在30min內有不低于85%的溶出量，即被認為快速溶出[11]。

　　對于一個(gè)含有高溶解性、高滲透性藥物的快速溶出的IR仿制藥，如果滿(mǎn)足以下條件，申請人可以申請基于BCS分類(lèi)的BE豁免：

　?。?）參比制劑快速溶出；

　?。?）受試制劑和參比制劑在指導原則規定的所有測試條件下的溶出譜相似。

　　ANDA申請人可以參考FDA個(gè)體生物等效性試驗指導原則中一些潛在的可能獲得BE豁免的BCS1類(lèi)藥物。

　　溶出試驗和仿制藥獲批前的其它BE豁免

　　只要滿(mǎn)足一定條件，溶出相似性試驗可以用于IR不同規格的BE豁免[8,9]。如果仿制藥的一個(gè)規格（通常是最大規格）與參比制劑BE等效，根據FDA口服制劑生物利用度和生物等效性試驗指導原則，如果藥物劑型相同，但規格不同；不同規格產(chǎn)品其活性成分和非活性成分與體內BE等效的規格成比例相似，那么其他規格的BE試驗可以基于溶出試驗進(jìn)行豁免[9]。

　　對于IR仿制藥，如果建立了一個(gè)恰當的溶出方法，溶出結果表明產(chǎn)品的溶出特征不依賴(lài)于規格，即多種規格具有相似的溶出，通常一種介質(zhì)中的溶出曲線(xiàn)即可支持體內豁免。如果沒(méi)有建立一個(gè)恰當的溶出方法，應提供3種介質(zhì)（例如pH1.2、4.5和6.8）的溶出數據[8,9]。

　　溶出也可以用來(lái)支持多規格MR的BE豁免。這時(shí)，DBE基于溶出特性、規格成比例相似，可能決定可不進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)規格的體內研究，只需進(jìn)行一個(gè)體內研究（通常為最大規格）。MR制劑中ER膠囊、ER片、DR膠囊、DR片的溶出測試范圍是不同的。

　　對于ER微丸膠囊來(lái)說(shuō)，體內BE推薦做一個(gè)規格，通常是最大規格。如果一個(gè)規格體內BE等效，其它規格僅僅是含有活性成分的微丸數量不同，同時(shí)每個(gè)規格的溶出曲線(xiàn)在推薦的溶出方法下相似，那么其它規格可以認為與對應規格的參比制劑生物等效[9]。對于ER片劑來(lái)說(shuō)，體內BE試驗僅推薦做一個(gè)規格，通常是最大規格。若以下條件全部滿(mǎn)足，則可以認為調釋制劑的其他規格與相應規格的參比制劑具有生物等效性。（1）低規格均為同一劑型；（2）活性和非活性組分比例相似；（3）所有規格制劑的釋藥原理相同；（4）各規格體外溶出試驗結果一致。建議至少在3種溶出介質(zhì)（例如pH1.2、4.5和6.8）中其他規格的溶出曲線(xiàn)與生物等效性試驗中受試制劑溶出曲線(xiàn)相似[9]。為了獲得一個(gè)多規格DR的BE豁免，需要表明其可以?xún)呻A段釋放，DBE用類(lèi)似評估速釋制劑溶出數據的方法來(lái)審評，通常推薦采用標準的溶出方法進(jìn)行溶出試驗而且一般不要求進(jìn)行多溶出介質(zhì)的試驗。對于含有DR和ER組分的MR產(chǎn)品，DBE可能要求補充除了用于體內BE試驗規格的其它規格的溶出試驗，該要求的范圍取決于該產(chǎn)品是膠囊還是片劑。

　　溶出試驗在仿制藥批準后變更中的作用

　　FDA的SUPAC指導原則為廠(chǎng)家提供了更加便捷的通道去對多種類(lèi)型的藥物制劑產(chǎn)品的生產(chǎn)變更進(jìn)行試驗并報告。生產(chǎn)工藝變更前（生物批次）和變更后的溶出相似性比較對于SUPAC批準變更十分重要。SUPAC指導原則以“級別”的形式定義了這些批準后變更的各種類(lèi)別[3,4]。

　　除化學(xué)和生產(chǎn)的相關(guān)文件外，需要溶出相似性評價(jià)數據以支持變更的獲批。根據SUPAC指導原則，如果產(chǎn)品是IR固體口服劑型，則對于任何1級或2級變更，溶出試驗（無(wú)需BE研究）可能就足以支持獲批后變更的批準。對于“地點(diǎn)變化”的3級變更，溶出試驗（無(wú)需BE研究）可能就足以支持獲批后變更批準。對于其他所有的3級變更，為了獲批，批準后變更需要進(jìn)行溶出試驗和體內BE研究。然而，如果一個(gè)可接受的并經(jīng)過(guò)驗證的體內外相關(guān)性（IVIVC）已建立，那么BE研究可能被豁免[3]。

　　對于已獲批的MR制劑的所有1級變更，應使用標準溶出方法對變更前后的產(chǎn)品進(jìn)行溶出相似性試驗[4]。為了支持大多數2級變更，除必須在藥典溶出介質(zhì)中比較變更前和變更后的產(chǎn)品外，還應在至少3種其他介質(zhì)中比較多點(diǎn)溶出曲線(xiàn)（例如水，0.1NHCl和USP緩沖介質(zhì)pH為4.5和6.8）的相似性。建議通過(guò)使用f2相似性因子法來(lái)統計比較變更前后產(chǎn)品的溶出曲線(xiàn)，以確定變更前后產(chǎn)品的溶出曲線(xiàn)差異不顯著(zhù)[8]。如果監管機構確定上述溶出試驗的相似性是可接受的，那么不必對獲批后制劑進(jìn)行體內BE研究。

　　對于MR制劑的所有3級變更以及部分2級變更，有必要進(jìn)行體內研究（新產(chǎn)品與參比制劑）以證明變更后產(chǎn)品與相應的參比制劑是生物等效的。然而，該產(chǎn)品已確立的IVIVC可顯著(zhù)降低MR產(chǎn)品的2級和3級變更獲批準的監管和經(jīng)濟壓力。如果已經(jīng)有建立的IVIVC，則僅使用標準溶出方法進(jìn)行變更前后產(chǎn)品的溶出曲線(xiàn)相似性比較就足以支持變更的獲批[3,4]。因此，在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)階段建立IVIVC可以大大減少任何SUPAC類(lèi)型變更所需的BE研究數量，從而為申請人節省資源并減少監管負擔。

　　溶出試驗和酒精導致的口服調試制劑的劑量?jì)A瀉

　　MR制劑旨在將藥物緩慢釋放進(jìn)入體循環(huán)，具有血藥濃度波動(dòng)小的優(yōu)點(diǎn)。如果MR制劑與酒精一起服用，體內釋放機制可能改變，導致劑量?jì)A瀉。某些藥物的劑量?jì)A瀉可能會(huì )導致一些患者出現嚴重或甚至致命的不良事件。

　　FDA認為酒精導致的劑量?jì)A瀉可以對一些MR制劑形成嚴重的安全隱患。鑒于當局對這一安全問(wèn)題的關(guān)注，DBE實(shí)施一項政策，要求在A(yíng)NDA審評中某些調釋制劑產(chǎn)品，例如所有阿片類(lèi)MR制劑，提供酒精導致的體外劑量?jì)A瀉試驗資料[14]。如果參比制劑NDA的批準信息中要求提供酒精導致的體外劑量?jì)A瀉試驗結果，那么DBE要求ANDA申請人進(jìn)行酒精導致的體外劑量?jì)A瀉試驗。DBE要求需進(jìn)行酒精導致的體外劑量?jì)A瀉試驗的MR制劑收載于FDA的《特定藥物的生物等效性指導原則》中。

　　酒精導致的體外劑量?jì)A瀉試驗目的在于評估在酒精的存在下，仿制MR制劑與參比制劑比較不存在劑量?jì)A瀉，或者即使存在，也不應該有顯著(zhù)差異。由于病人可能會(huì )從參比制劑轉向為相應已獲批的仿制藥，因此重要的是需要確保酒精在仿制制劑和參比制劑中的影響是相同的。

　　簡(jiǎn)而言之，體外酒精劑量?jì)A瀉試驗是比較仿制（或受試）產(chǎn)品和參比制劑在不同乙醇濃度下的溶出行為[13~17]。該試驗采用向0.1NHCl介質(zhì)中加入不同量的乙醇（v/v）作為溶出介質(zhì)，具體比例如下：

　　0%乙醇（不加乙醇）

　　5%乙醇

　　20%乙醇

　　40%乙醇

　　鑒于大部分乙醇被胃黏膜吸收，因此選用0.1NHCl作為基礎介質(zhì)來(lái)模擬胃環(huán)境。不同比例的乙醇被用來(lái)模擬啤酒（5%乙醇）、混合酒（20%乙醇）和白酒（40%乙醇）。無(wú)論MR制劑是片劑還是膠囊，受試制劑和參比制劑的各個(gè)規格均應進(jìn)行體外的酒精劑量?jì)A瀉試驗。12個(gè)受試制劑和12個(gè)參比制劑應分別在900ml的每種溶出介質(zhì)中進(jìn)行溶出曲線(xiàn)測定，每15分鐘取樣一次，直到2小時(shí)。應計算介質(zhì)中主藥相當于標示量的溶出量，用百分溶出量的形式表示。

　　DBE對申請人ANDA中所提交的體外溶出數據進(jìn)行評估，以考察在存在酒精的情況下，藥物釋放機制的變化，同時(shí)決定兩個(gè)產(chǎn)品是否生物等效[16,17]。

　　溶出試驗與仿制藥DESI獲批

　　在1938年至1962年間，FDA僅在安全性的基礎上審批藥品。1962年，食品藥品和化妝品法案的Kefauver和Harris修正案要求獲批藥品不僅應安全，而且也應該有效。該法案對1938年至1962年所批準的所有藥品的有效性進(jìn)行回顧性研究，FDA要求國家科學(xué)院/國家研究理事會(huì )（NAS/NRC）負責對1938年至1962年所批準的藥物啟動(dòng)藥品有效性評估。NAS/NRC報告中將這些獲批的制劑區分為“有效”或“不夠有效”，FDA對這一結論進(jìn)行再審評后將其結論發(fā)表在聯(lián)邦公報中的DESI（《藥效研究實(shí)施方案》）中[18~20]。對于已在DESI-有效名單上的藥品的新的仿制藥來(lái)講，溶出數據在審批過(guò)程中是十分重要的。沒(méi)有BE問(wèn)題的DESI-有效的仿制藥，可以在橙皮書(shū)[21]中有一個(gè)治療等效AA編碼，并可以申請BE試驗豁免。為了支持DESI的BE豁免請求，DBE要求ANDA申請人應提交制劑處方數據和溶出數據。如果有USP溶出方法，那么采用USP溶出方法的溶出數據可能已足夠；如果沒(méi)有USP溶出方法，但具有FDA推薦方法時(shí)，一般采用FDA推薦方法的溶出數據可能已足夠。如果受試制劑和參比制劑的溶出曲線(xiàn)相似，那么就可以獲得基于DESI的BE豁免。目前，DBE收到了越來(lái)越多的基于DESI的BE豁免申請，說(shuō)明在仿制藥安全有效性的獲批過(guò)程中溶出研究的重要作用。

　　其它口服制劑的溶出試驗

　　混懸劑可被認為與固體制劑崩解后的形態(tài)類(lèi)似。許多難溶藥物的混懸劑的生物利用度已被報道為溶出速率限制型[22]。對于口服混懸劑的溶出實(shí)驗，DBE一般推薦使用USP儀器2（槳法）25轉或50轉進(jìn)行試驗?；鞈覄┑囊粋€(gè)劑量單位是標簽上的標示量，體外溶出試驗應使用總數為12個(gè)劑量單位的受試產(chǎn)品和參比制劑。

　　液體膠囊可由親水性或親脂性藥物組成[1,23]。對于含親脂性藥物的液體膠囊，DBE要求申請人開(kāi)發(fā)一種“定量破囊”的體外溶出試驗，該試驗要求在膠囊殼破囊后，藥物能在介質(zhì)釋放和測量。DBE認為這種方法可以通過(guò)定量測定介質(zhì)中分散的API來(lái)準確評估膠囊殼破囊的速率。DBE認為對親脂性藥物含油膠囊開(kāi)發(fā)一種“定量破囊”的藥物釋放試驗是一個(gè)挑戰。因此，DBE鼓勵企業(yè)使用USP規定裝置開(kāi)發(fā)適當方法。通常，可以在這些制劑的水性介質(zhì)中加入適當濃度的表面活性劑。和其它溶出試驗一樣，不鼓勵在溶出介質(zhì)中使用有機溶劑。但是，和其他劑型一樣，DBE對于申請人提供的適合他們藥品的具有強有力科學(xué)證據的任何適宜可靠的新的體外溶出方法都抱以開(kāi)明的態(tài)度。

　　咀嚼膠有時(shí)也被作為一種給藥劑型。藥物從咀嚼膠中釋放的過(guò)程是復雜的，因為其不僅和藥物的溶解度有關(guān)，也和制劑受到的剪切力有關(guān)[23]。USP目前未制定咀嚼膠的藥物溶出試驗，但是歐洲藥典對這種劑型的藥物釋放試驗規定了方法[24]。對于一個(gè)咀嚼膠仿制藥，FDA要求其做溶出試驗。當溶出試驗可接受且其它要求也滿(mǎn)足規定時(shí)，一些規格可以獲得BE豁免。對于咀嚼膠，DBE目前認可使用歐洲藥典的儀器方法或其它DBE認為合適的儀器方法開(kāi)展體外溶出試驗方法。

　　非口服制劑的溶出試驗

　　與口服制劑一樣，API從非口服制劑中的釋放也是一個(gè)關(guān)鍵特性。因此，DBE對非口服制劑仿制藥提交的BE資料審評時(shí)也包括對藥物釋放試驗的審評。對于非口服制劑，該試驗被稱(chēng)為“藥物釋放”，而不是“溶出”試驗[1,2]。除了其他質(zhì)量檢查外，使用適當的釋放試驗作為質(zhì)量控制工具對生產(chǎn)廠(chǎng)家持續不斷地生產(chǎn)出高質(zhì)量的非口服制劑有重要幫助。

　　對于眼用混懸液、脂質(zhì)體、直腸和陰道栓，如果沒(méi)有USP或FDA推薦方法，DBE鼓勵企業(yè)開(kāi)發(fā)一個(gè)方法來(lái)評價(jià)體外釋放。對于非腸道制劑、植入劑、微粒和混懸液，如果沒(méi)有USP或FDA推薦方法，DBE要求企業(yè)使用USP裝置4（流通池法），或裝置2（槳法）或其他適當的方法來(lái)開(kāi)發(fā)一個(gè)藥物釋放試驗，供DBE進(jìn)行相似性審評。

　　透皮給藥系統是一個(gè)復雜劑型，其藥物釋放的速率和程度受各種變量影響。因此，除其他質(zhì)量控制試驗外，透皮給藥產(chǎn)品的質(zhì)量和重現性應采用體外釋放試驗進(jìn)行檢測[1]。目前，USP收載了3種體外釋放測試方法（USP裝置5、6和7）[6,22]。DBE鼓勵申請人使用這些USP裝置開(kāi)發(fā)合適的體外釋放試驗作為適當的質(zhì)量控制方法。

　　半固體劑型，包括乳膏、凝膠、乳液和軟膏，通常用于局部給藥[25]。當前DBE不要求這類(lèi)劑型的仿制藥在A(yíng)NDA申請中提供體外釋放試驗作為BE的支持數據。DBE對半固體制劑仿制藥審批不要求進(jìn)行體外釋放試驗，體外釋放試驗也不作為日常批間質(zhì)控測試。同樣，DBE也不考慮將體外釋放試驗作為半固體制劑仿制藥BE豁免的替代試驗，因此，體外釋放試驗不能用來(lái)支持這類(lèi)產(chǎn)品的BE豁免。然而，半固體制劑的體外釋放試驗可以用來(lái)支持某些仿制制劑獲批后的某類(lèi)變更，例如體外釋放試驗方法開(kāi)發(fā)時(shí)可以使用擴散池法例如Franz擴散池，用于處方變更前后的特性對比。因此，采用擴散池法例如Franz擴散池開(kāi)發(fā)的經(jīng)過(guò)驗證的體外釋放方法，可以作為半固體制劑仿制藥擴大規模和上市后變更的支持[25]。

　　仿制藥體外溶出試驗今后的作用

　　體外溶出試驗在FDA不犧牲藥品質(zhì)量的前提下減少監管負擔和不必要的人體研究的努力中起著(zhù)重要作用。多年以來(lái)，仿制藥工業(yè)中已經(jīng)使用溶出試驗作為保證仿制藥特性一致和高質(zhì)量的質(zhì)控工具。

　　在某些情況下，溶出試驗在處方開(kāi)發(fā)和確定BE研究的需要方面是有用的[26]。因為體外溶出試驗是固體仿制藥BE豁免的一個(gè)工具，因此，體外溶出方法應盡可能多的反映出仿制藥的體內特性。今后，對于吸收受溶出速率限制的制劑，使用生物相關(guān)介質(zhì)進(jìn)行溶出方法開(kāi)發(fā)可能是有用的，而且這有助于建立IVIVC或仿制MR制劑的體內/體外相關(guān)性。在人體生理學(xué)的基礎上建立溶出方法對合理的仿制藥開(kāi)發(fā)具有重要作用。

　　對固體口服制劑仿制藥的審批，建議申請人開(kāi)發(fā)出有意義的體外溶出方法。恰當使用溶出試驗作為質(zhì)量控制工具，能夠保證固體口服仿制藥的高質(zhì)量和可重復性[26]。由于A(yíng)PI從藥物制劑中釋放是關(guān)鍵的特性，因此監管部門(mén)已經(jīng)把藥物釋放的原理擴展到其他劑型仿制藥中。相信，除其他質(zhì)量檢查外，使用適當的藥物釋放測試作為質(zhì)量控制工具，能夠有助于高質(zhì)量非口服仿制藥的一致性生產(chǎn)。溶出和釋放試驗會(huì )在今后的仿制藥監管中發(fā)揮更廣泛的作用。