影響溶出試驗結果的外在因素

　　攪拌裝置

　　槳或轉籃的晃動(dòng)會(huì )改變溶出杯中的介質(zhì)的流體動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，改變流體的運動(dòng)狀態(tài)及通過(guò)固體表面的流體的剪切速度，從而影響溶出速率；另外攪拌裝置與介質(zhì)靜止時(shí)表面的夾角變化較大時(shí)，攪拌時(shí)溶出介質(zhì)呈不對稱(chēng)流動(dòng)，從而影響實(shí)驗結果。

　　溶出介質(zhì)的pH值

　　若溶出介質(zhì)為緩沖溶液，其pH值在規定值的±0.05范圍內波動(dòng)是可以接受的。當用水做溶出介質(zhì)時(shí)，由于水的批間差異，并且水作為溶出介質(zhì)不具有緩沖能力和pH值不易重現，某些pH敏感型藥物在水中的溶出波動(dòng)性可能相對較大，導致實(shí)驗結果不易重現，因此Noory等人建議不要使用水作為溶出介質(zhì)。

　　取樣針的直徑及內置過(guò)濾器

　　目前溶出實(shí)驗時(shí)通常會(huì )將取樣針置于溶出介質(zhì)中，若取樣針直徑太大會(huì )對溶出結果產(chǎn)生影響，Wells發(fā)現當取樣針直徑為1.5mm時(shí)對溶出速率僅產(chǎn)生很小的影響。使用自動(dòng)溶出儀時(shí)，為了防止取液管路被輔料或者微丸堵塞，通常會(huì )在取樣針上安裝插管過(guò)濾器（如圖1所示），由于其直徑比取樣針直徑大，表面積比較大，會(huì )影響圖2藍色矩形區域內（示意圖，不代表具體位置）的流體狀態(tài)，使得濾器下部和側面的流體流動(dòng)受阻而影響溶出，亦或者顆粒隨介質(zhì)在溶出杯內循環(huán)運動(dòng)時(shí)部分顆粒進(jìn)入插管過(guò)濾器內部，濾器內顆粒在濾器局部溶解，從而影響溶出結果。

　　介質(zhì)溫度

　　溶出介質(zhì)的溫度每發(fā)生1℃的變化，溶出速率會(huì )產(chǎn)生高達5%的變化；還有人認為補充的介質(zhì)與溶出杯內介質(zhì)溫度不一致時(shí)會(huì )影響流體的性質(zhì)。因此不建議采用溶出儀以外的加熱方式對補液介質(zhì)加熱，以免引入控溫不準對實(shí)驗結果產(chǎn)生影響。

　　介質(zhì)體積

　　溶出實(shí)驗過(guò)程中溶出介質(zhì)中的水會(huì )蒸發(fā)，蒸發(fā)速率取決于實(shí)驗室的溫度和相對濕度。在干燥的實(shí)驗環(huán)境中，溶劑損失了高達15mL。為防止此情況的發(fā)生，實(shí)驗期間應蓋上防蒸發(fā)的塑料蓋。

　　過(guò)濾器

　　對于難溶性藥物，在其研發(fā)過(guò)程中通常會(huì )對API的粒徑分布進(jìn)行考察亦或是制備成納米晶然后做成制劑（例如非諾貝特）。在難溶性藥物溶出過(guò)程或某些劑型劑量?jì)A瀉實(shí)驗中，取樣時(shí)可能會(huì )將藥物晶體吸出，過(guò)濾時(shí)濾膜將藥物晶體攔截住，截留在濾器內的藥物晶體在殘留溶出液中繼續溶解，使后續的溶出樣品結果偏大，甚者導致累積溶出度遠遠高于100%。

　　溶出氣體溢出的影響

　　通常氣體在水中溶解度與水溫、水表面總壓、氣體分壓等有關(guān)。對于某一物理條件下，氣體在水中的溶解會(huì )處于物理平衡狀態(tài)，改變其物理條件后，物理平衡狀態(tài)被打破，使氣體溶解度增大或減小。

　　有文獻報道溶出介質(zhì)中氣體對片劑的溶出有影響。溶出介質(zhì)若未進(jìn)行脫氣，在實(shí)驗進(jìn)行過(guò)程中可能會(huì )有氣體溢出，溢出氣體則會(huì )對溶出結果產(chǎn)生未知影響。介質(zhì)中的氣體可能是以以下方式破壞溶出介質(zhì)流體的平衡狀態(tài)：

　　生成的氣泡上升至液面，在上升過(guò)程中的無(wú)規律性影響介質(zhì)流體狀態(tài)；

　　溢出氣體與崩解后的顆粒結合，使顆粒之間發(fā)生富集，減小了介質(zhì)與顆粒的接觸面積，從而降低溶出；

　　溢出的氣體以氣泡形式吸附在溶出杯內壁上或槳的底部，由于吸附具有隨機性和不對稱(chēng)性，吸附在內壁上的氣泡對溶出介質(zhì)的流體狀態(tài)產(chǎn)生不對稱(chēng)、隨機性干擾，使得顆粒不能均勻的分布；

　　當氣泡吸附于片劑崩解后顆粒的表面時(shí)，增加了顆粒所受的浮力，將顆粒轉運至介質(zhì)流動(dòng)較快的區域，會(huì )加速藥物溶出；

　　在片劑崩解前氣體吸附至片劑上，降低了片劑與溶出介質(zhì)的接觸面積，改變了片劑崩解和解聚的過(guò)程與速度，使得崩解顆粒在溶出介質(zhì)中隨機性分布。

　　進(jìn)行溶出實(shí)驗之前通常會(huì )對溶出介質(zhì)脫氣，不同的脫氣方式或脫氣程度可能會(huì )導致溶出結果偏大或偏小。脫氣程度較差時(shí)溶出過(guò)程中氣體從介質(zhì)中溢出，生成氣泡。當氣泡吸附在轉籃的表面或者在片劑與介質(zhì)之間形成氣態(tài)物理屏障，則會(huì )降低藥物的溶出。當脫氣失敗時(shí)，會(huì )出現圖3中所示的現象，若出現3-A在轉籃內部出現氣囊狀氣泡時(shí)可能會(huì )使溶出速率降低50%之多，而出現此現象時(shí)實(shí)驗結果視為無(wú)效，實(shí)驗人員應記錄實(shí)驗現象，并將對應組數據舍棄；若出現3-B在轉籃底部生成氣泡，轉籃轉動(dòng)時(shí)氣泡可能會(huì )消失，若氣泡在實(shí)驗過(guò)程中生成或消失，實(shí)驗人員應對此現象進(jìn)行記錄，與未出現氣泡組數據進(jìn)行比較。

　　當用槳法進(jìn)行溶出實(shí)驗時(shí)，有時(shí)會(huì )在槳的底部生成氣泡（見(jiàn)圖4，紅圈為氣泡示意圖），生成的氣泡吸附在槳上。若在實(shí)驗開(kāi)始前發(fā)現生成氣泡，出現此情況可將槳提出液面，然后慢慢將槳再放回溶出介質(zhì)中即可排除槳底部的氣泡。

　　脫氣方式

　　進(jìn)行溶出實(shí)驗之前通常會(huì )對溶出介質(zhì)脫氣，溶出介質(zhì)脫氣方法如下。

　　加熱并抽真空抽濾

　　USP建議的脫氣方式-加熱并真空抽濾：將溶出介質(zhì)加熱至45℃，然后用0.45μm濾膜真空抽濾，并攪拌5min，將溶出介質(zhì)加至溶出杯中（槳/籃應處于關(guān)閉狀態(tài)，直至開(kāi)始實(shí)驗）。溫度不得降至37℃以下，此脫氣方法能夠將溶解氣體降低約85%，足以確?？諝獠粫?huì )影響溶出結果。

　　加熱脫氣

　　一些實(shí)驗室將規定體積的40℃溶出介質(zhì)加至溶出杯中，待介質(zhì)溫度降至37℃時(shí)，開(kāi)始啟動(dòng)進(jìn)行溶出實(shí)驗。

　　真空霧化脫氣

　　1978年FDA公布了令人滿(mǎn)意的脫氣方法，如圖5所示。該法在18~22英寸（汞柱）真空度下，通過(guò)霧化噴嘴將介質(zhì)霧化，介質(zhì)霧化后釋放溶解的氣體。將盛有介質(zhì)的容器密封，經(jīng)此法處理的溶出介質(zhì)可在2~3天內供溶出實(shí)驗用。

　　薄膜抽濾法脫氣

　　薄膜抽濾法脫氣，此法將圖5中霧化噴嘴改為微孔濾膜對溶出介質(zhì)脫氣，同時(shí)還將介質(zhì)中不溶性顆粒除去。溶出介質(zhì)在真空系統中使氣體溢出的同時(shí)還使介質(zhì)冷卻。研究表明采用薄膜法脫氣時(shí)，介質(zhì)溫度約會(huì )降低1.58℃。因此可將溶出介質(zhì)預熱至39~40℃，然后采用此法脫氣，將脫氣后介質(zhì)加入至溶出杯中，溫度降至37℃時(shí)開(kāi)始實(shí)驗。

　　氦氣脫氣

　　在溶出介質(zhì)中不斷通入氦氣，氦氣將溶出介質(zhì)中的空氣帶走（殘留在水中的氦氣極少），該法脫氣效果好、速度快，但因氦氣價(jià)格較貴，很少采用此法。

　　煮沸脫氣

　　將水加熱至100℃后煮沸15min進(jìn)行脫氣。煮沸脫氣可用于水作為溶出介質(zhì)脫氣。但不能對配制好的緩沖鹽溶液煮沸，煮沸脫氣需要在配制溶出介質(zhì)之前進(jìn)行。用不同濃度的乙醇溶液進(jìn)行劑量?jì)A瀉實(shí)驗時(shí)，乙醇為揮發(fā)性組分，應脫氣后再配制。

　　在仿制藥處方、工藝研發(fā)過(guò)程中除制劑本身存在問(wèn)題，制劑外在因素也會(huì )對溶出產(chǎn)生影響，本文主要對影響溶出實(shí)驗的部分外在因素進(jìn)行了討論，同時(shí)為大家的溶出實(shí)驗提供部分參考，不足之處，請批評指正。