總述

　　微環(huán)境pH控制以一種可預測的方式改變藥物的溶出。本文以磷酸氫二鈉和檸檬酸組成內部緩沖系統，以10％w/w的水平加入到呋塞米-PVP固體分散體中。采用固定槳碟法，檢測溶出速率，確定其取決于處方中的磷酸鹽/檸檬酸比例。該方法成功地提高了該弱酸性藥物在酸性介質(zhì)中的溶出速率，并延緩了堿性介質(zhì)中的溶出速率。為了測量壓制小塊的“表面”pH值，開(kāi)發(fā)了一種溶解裝置和微型pH探針技術(shù)。結果證實(shí)，這個(gè)內部緩沖系統控制著(zhù)壓塊表面pH值的變化。在兩種溶解介質(zhì)（0.01M乙酸鈉和0.01M乙酸）中，繪制了一系列的表面pH-溶出速率曲線(xiàn)。該方法可用于控制制劑的溶出行為，防止藥物在固/液界面處的重結晶。

　　關(guān)鍵詞：溶出，微環(huán)境pH控制，緩沖處方，固體分散體，呋塞米，聚維酮

　　簡(jiǎn)介

　　藥物的體外溶出速率是溶解度的函數。假定，在藥物周?chē)幸粚语柡腿芤?，藥物通過(guò)該層的進(jìn)行擴散。在擴散層中的溶解度跟溶出行為的相關(guān)性最大，是pH的函數。一項研究采用pH-stat法控制介質(zhì)pH，對比了水楊酸和水楊酸鈉的pH-溶出曲線(xiàn)和pH-溶解度。在同一個(gè)pH下測定介質(zhì)pH和溶解度，pH-溶出曲線(xiàn)和pH-溶解度無(wú)相關(guān)性。然而，如果使用藥物飽和溶液pH的溶解度數據，pH-溶出曲線(xiàn)和pH-溶解度具有相關(guān)性。擴散層的pH類(lèi)似于溶出介質(zhì)中藥物飽和溶液的pH?？刂乒腆w制劑溶出的pH，將溶出由患者體內pH控制變成了由制劑控制，這是很有用的。這可以控制制劑以得到期望的吸收曲線(xiàn)，使吸收曲線(xiàn)更加均一。

　　成鹽的藥物可以改變擴散層的pH，影響溶出速率和臨床效果。處方中加入一些添加劑，可以改變微環(huán)境pH。比如，阿司匹林制劑中的甘氨酸鋁或碳酸鎂和其他堿性化合物，青霉素制劑中的甘氨酸，碳酸氫鈉，碳酸鈉或檸檬酸鈉。檸檬酸氫二鈉和檸檬酸三鈉的組合在青霉素制劑中可以提供pH緩沖環(huán)境。

　　酸性或堿性藥物成鹽會(huì )使片劑表面形成不溶性層，這可能阻礙進(jìn)一步的溶出。使用一些添加劑可以減輕這些影響。添加劑的作用是改變微環(huán)境pH值，但在大多數情況下，其作用未被具體測定。

　　本文報告了一項初始研究，通過(guò)控制微環(huán)境pH，從而控制呋塞米-PVP固體分散體的溶出。其溶出行為采用固定槳碟法測定（譯者注：該方法參考USP通則<1087>固有溶出——旋轉槳碟法和固定槳碟法）。無(wú)定形固體分散體呋塞米-pvp和晶型的呋塞米進(jìn)行了溶出曲線(xiàn)對比。

　　由于呋塞米-PVP固體分散體形成過(guò)飽和溶液，當介質(zhì)pH大于呋塞米pKa時(shí)，溶出顯著(zhù)增加。pH低于pKa時(shí)，在固液界面處，藥物發(fā)生重結晶，阻礙溶出，溶出速率降低。

　　本文的呋塞米-PVP處方中采用磷酸/檸檬酸緩沖系統。調節磷酸/檸檬酸的比例能夠控制微環(huán)境pH。在用固定槳碟法檢測不同pH介質(zhì)的溶出時(shí)，采用小型pH探針測量物體表面的pH，評估處方緩沖物組合對外界pH改變的緩沖能力。

　　本文用的固體分散體中有4中物質(zhì)：呋塞米、PVP、緩沖系統的堿性和酸性物。在溶出時(shí)，它們會(huì )相互作用，也會(huì )和介質(zhì)交互作用。本文開(kāi)始時(shí)就假設溶出速率取決于在擴散層中每個(gè)物質(zhì)的擴散速率，固液界面的濃度梯度和介質(zhì)pH是溶出的驅動(dòng)力，處方中加入緩沖物可以改變擴散層的藥物溶解度，增加了濃度梯度的作用。

　　材料與方法

　　呋塞米，APS；PVPK25，BASF。等。

　　樣品制備

　　溶劑法制備呋塞米-PVP緩沖固體分散體和無(wú)緩沖固體分散體，溶劑為95%甲醇水溶液（v/v）。將API和PVP溶于甲醇，緩沖鹽溶于水，兩種溶液混合5min。置于真空干燥箱中蒸干，50℃，1.5×103Pa。得到的固體過(guò)250微米篩網(wǎng)。粉末在使用前干燥48h。

　　溶出試驗

　　固定槳碟法檢測樣品固有溶出速率，轉速50rpm，37℃，272nm，檢測60min。Noyes-Whitney方程表示了溶出的過(guò)程：

　　dm/dt=k·A·S

　　dm/dt表示溶出速率，代表溶出-時(shí)間的曲線(xiàn)斜率，單位為mg/min；k是固有溶出速度；A為固體的表面積或者擴散層的面積；S是正在溶解的固體表面的濃度。

　　表面PH值的測量法

　　將樣品壓制成小塊，檢測固有溶出速率。采用微型pH探針檢測小塊表面pH。該探針的檢測部位是一個(gè)半球形。檢測的pH為半球形表明的平均值。裝置如圖1，經(jīng)過(guò)改造，使壓制的小塊中間有一個(gè)半球形凹，以使用微型pH探針檢測小塊溶出時(shí)表面pH。

　　三個(gè)溶出介質(zhì)，0.01M醋酸、水和0.01M醋酸鈉。記錄0.01M醋酸和0.01M醋酸鈉的表面pH數據。每5min檢測一次。每次測試將pH探針?lè )旁诠桃罕砻?0s，檢測后取出探針。同時(shí)使用呋塞米做了溶出實(shí)驗，不檢測固液表面pH。同檢測固液表面pH的實(shí)驗相比，pH探針未明顯影響流體動(dòng)力學(xué)和溶出速度。

　　最終確定的實(shí)驗程序為：壓制500mg小塊。固定小塊裝置需37℃，預熱30min。加入脫氣的、37℃的溶出介質(zhì)。開(kāi)始轉動(dòng)。放入探針，檢測固液表面和溶出介質(zhì)的pH，時(shí)間點(diǎn)為5、10、15、20、25、30、40、50、60min。重復一次實(shí)驗。采用平面小塊檢測的表面pH數據與溶出速率有相關(guān)性。

　　結果與討論

　　內部緩沖系統的選擇

　　為了得到一個(gè)可控的pH范圍，必須要使用緩沖系統。使用的緩沖物不能干擾呋塞米的紫外吸收。選擇磷酸氫二鈉/檸檬酸緩沖系統，簡(jiǎn)稱(chēng)磷酸/檸檬酸。通過(guò)檢測溶液的pH確定了二者的比值，以得到所需的pH。

　　處方中緩沖物質(zhì)用量的影響

　　初始實(shí)驗評估了處方中緩沖物的用量對溶出行為的影響。這樣可以確定產(chǎn)生和維持微環(huán)境pH值所需的最佳緩沖液濃度。處方中PVP固定為60%w/w，磷酸/檸檬酸總的用量水平為1、5、10、15%w/w。剩余部分為呋塞米。磷酸/檸檬酸比值為2.846，制備的固體分散體在0.01M醋酸（pH值3.4）溶液中檢測。溶出實(shí)驗重復一次，數據見(jiàn)圖2。1%的緩沖物質(zhì)和不加緩沖物質(zhì)的處方（60%pvp和40%呋塞米）溶出速率增加很少。

　　5%-15%的緩沖物質(zhì)，溶出速率（mg·min-1·103）達到平臺期。溶出速率的增加歸因于微環(huán)境pH的變化，這是處方中加入緩沖物的結果。不加緩沖物的處方溶出時(shí)表面有重結晶效應。該效應對加入緩沖物的處方溶出并不明顯，并且X射線(xiàn)無(wú)定形藥物相仍然有增加溶出作用。

　　最佳的處方組成為60%w/wPVP、30%呋塞米和10%總緩沖物。此處方用于評估磷酸/檸檬酸比值對呋塞米溶出速率的影響。

　　磷酸/檸檬酸比值對呋塞米溶出率的影響

　　從0.021-7.200研究了磷酸/檸檬酸的比值。實(shí)驗假設：內部緩沖系統控制著(zhù)微環(huán)境pH，并且不受介質(zhì)pH影響。為了驗證這個(gè)假設，在0.01M醋酸（pH3.4）、水（pH5.8）和0.01M醋酸鈉（pH7.1）介質(zhì)中檢測了呋塞米的溶出速率，結果見(jiàn)表1。溶出速率隨磷酸/檸檬酸比值的增加而增加。但是在不同介質(zhì)中增加的比例是不一致的。這表明介質(zhì)對溶出行為有次級影響。

　　顯然，在處方中加入內部緩沖系統對溶出速率具有明顯的影響?？刂迫艹鲞^(guò)程的增強和延遲都是可行的。假設的機制是控制微環(huán)境pH值。

　　采用XRD和DSC檢測呋塞米-PVP，結果表明處方中加入緩沖物未影響呋塞米無(wú)定形物的形成和PVP阻滯API的結晶作用。緩沖物影響pH-溶出曲線(xiàn)的結果，溶出介質(zhì)僅僅處于次級作用。

　　溶解表面的pH

　　壓制小塊的表面pH值見(jiàn)圖3，表明，表面pH保持恒定至少30分鐘。在0.01M乙酸鈉中，表面pH有很小的漂移，同時(shí)介質(zhì)pH也有很小變化。顯然，內部緩沖組分改變微環(huán)境pH值，介質(zhì)pH的影響較小。為了獲得與0.01M乙酸相當的條件下的表面pH數據，通過(guò)線(xiàn)性回歸將0.01M乙酸鈉的初始表面pH數據外推到零，外推值定義為表面pH。表2中的數據表明，在0.01M醋酸和0.01M醋酸鈉介質(zhì)中，pH變化范圍基本一致。這說(shuō)明緩沖物控制了微環(huán)境pH。未加緩沖物的呋塞米和呋塞米-PVP處方，在兩種介質(zhì)中的溶出速率差距較大。

　　介質(zhì)pH與擴散層pH數據不一致。為了研究溶出速率和溶解度的關(guān)系，根據Noyes-Whitney方程，測定在0.01M醋酸和0.01M醋酸鈉介質(zhì)中飽和溶液的pH。結果見(jiàn)表3。飽和溶液的pH和表面pH具有良好的相關(guān)性。

　　在0.01M醋酸鈉介質(zhì)中表面pH小于飽和溶液的pH。這與假設一致：微環(huán)境過(guò)飽和作用，當介質(zhì)pH高于pKa時(shí)（3.9），擴散層濃度超過(guò)飽和溶液，處于過(guò)飽和狀態(tài)。PVP是弱酸性物質(zhì)，也會(huì )降低表面pH。

　　表3的數據支持了表面pH測量技術(shù)能夠有效反映微環(huán)境pH。PVP在處方中的作用為形成無(wú)定形相，在溶出時(shí)維持微環(huán)境的過(guò)飽和狀態(tài)。此外，由于PVP組分較大，擴散層會(huì )擴張，可能在固-液界面處產(chǎn)生一系列邊界層。這些表面層以及藥物、聚合物和內部緩沖劑組成的混合物被認為是阻礙緩沖組分溶解的主要因素，使得它們可以影響微環(huán)境pH，從而影響呋塞米的溶出。

　　結論

　　本文檢驗了一個(gè)假設：呋塞米-PVP處方中加入緩沖物可以控制微環(huán)境pH，從而控制釋放。緩沖物（總量占比10%w/w）可以明顯的改變溶出，變化范圍取決于磷酸/檸檬酸比。這種控制溶出的方法可以增加在呋塞米在酸性介質(zhì)中的溶出速率，降低堿性介質(zhì)下的溶出速率。介質(zhì)pH僅發(fā)揮次級作用。

　　通過(guò)微型pH探針，測量壓制小塊表面pH，證實(shí)了假設：微環(huán)境pH變化導致溶出速率的變化，這是由處方中的內部緩沖系統控制的?？梢灶A測，加入緩沖物的呋塞米-PVP固體分散體的體內吸收將取決于所選擇的磷酸鹽/檸檬酸比。并且與不添加緩沖物處方相比，體內吸收更均一。