原料藥質(zhì)量研究的一般內容

　　1、性狀

　　1.1外觀(guān)、色澤、臭、味、結晶性等外觀(guān)、色澤、臭、味，結晶性等為藥物的一般性狀，應予以考察，并應注意在貯存期內是否發(fā)生變化，如有變化，應如實(shí)描述，如遇光變色、易吸濕、風(fēng)化、揮發(fā)等情況。

　　1.2溶解度

　　通?？疾焖幬镌谒俺Ｓ萌軇ㄅc該藥物溶解特性密切相關(guān)的、配制制劑、制備溶液或精制操作所需用的溶劑等）中的溶解度。

　　1.3熔點(diǎn)或熔距

　　熔點(diǎn)或熔距是已知結構的化學(xué)原料藥的重要物理常數之一，熔點(diǎn)或熔距數據是鑒別和檢查該原料藥的純度指標之一。常溫下呈固體狀態(tài)的原料藥應考察其熔點(diǎn)或受熱后的熔融、分解、軟化等情況。結晶性原料藥一般應有明確的熔點(diǎn)，對熔點(diǎn)難以判斷或熔融同時(shí)分解的品種應同時(shí)采用熱分析方法進(jìn)行比較研究。

　　1.4旋光度或比旋度

　　旋光度或比旋度是反映具光學(xué)活性化合物固有特性及其純度的指標。對這類(lèi)藥物，應考察其旋光性質(zhì)（采用不同的溶劑），并測定旋光度或比旋度。

　　1.5吸收系數

　　化合物對光的選擇性吸收及其在最大吸收波長(cháng)處的吸收系數，是該化合物的物理常數之一，也是原料藥質(zhì)量研究的一個(gè)重要項目。藥物的吸收系數應至少用五臺不同型號的儀器，按照規范的方法測定，并對結果進(jìn)行統計處理。

　　1.6其他

　　相對密度：相對密度可反映物質(zhì)的純度。純物質(zhì)的相對密度在特定條件下為不變的常數。若純度不夠，則其相對密度的測定值會(huì )隨著(zhù)純度的變化而改。液體原料藥應考察其相對密度。

　　凝點(diǎn)：凝點(diǎn)系指一種物質(zhì)由液體凝結為固體時(shí)，在短時(shí)間內停留不變的最高溫度。物質(zhì)的純度變更，凝點(diǎn)亦隨之改變。液體原料藥應考察其是否具有一定的凝點(diǎn)。

　　餾程：某些液體藥物具有一定的餾程，測定餾程可以區別或檢查藥物的純雜程度。

　　折光率：對于液體藥物，尤其是植物精油，利用折光率數值可以區別不同的油類(lèi)或檢查某些藥物的純雜程度。

　　黏度：黏度是指流體對流動(dòng)的阻抗能力。測定液體藥物或藥物溶液的黏度可以區別或檢查其純度。

　　碘值、酸值、皂化值、羥值等：是脂肪與脂肪油類(lèi)藥物的重要理化性質(zhì)指標，在此類(lèi)藥物的質(zhì)量研究中應予以研究考察。

　　2、鑒別

　　原料藥的鑒別試驗要采用專(zhuān)屬性強，靈敏度高、重復性好，操作簡(jiǎn)便的方法，常用的方法有化學(xué)反應法、色譜法和光譜法。

　　2.1化學(xué)反應法

　　化學(xué)反應法的主要原理是選擇功能團專(zhuān)屬的化學(xué)反應進(jìn)行鑒別。包括顯色反應、沉淀反應、鹽類(lèi)的離子反應等。

　　2.2色譜法

　　色譜法主要包括氣相色譜法（GasChromatography.GC）、高效液相色譜法（HighPerformanceLiquidChromatography.HPLC）和薄層色譜法（ThinLayerChromatography.TLC）等?？刹捎肎C法、HPLC法的保留時(shí)間及TLC法的比移值（Rf）及顏色等進(jìn)行鑒別。

　　2.3光譜法

　　常用的光譜法有紅外吸收光譜法（InfraredSpectroscopy.IR）和紫外-可見(jiàn)吸收光譜法（Ultraviolet-visibleAbsorptionSpectra.UV）。紫外法應規定在指定溶劑中的最大吸收波長(cháng)，必要時(shí)，規定最小吸收波長(cháng)；或規定幾個(gè)最大吸收波長(cháng)處的吸收度比值或特定波長(cháng)處的吸收度，以提高鑒別的專(zhuān)屬性。

　　3、檢查

　　檢查項目通常應考慮安全性、有效性和純度三個(gè)方面的內容。藥品按既定的工藝生產(chǎn)和正常貯藏過(guò)程中可能產(chǎn)生需要控制的雜質(zhì)，包括工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、異構體和殘留溶劑等，因此要進(jìn)行質(zhì)量研究，并結合實(shí)際制訂出能真實(shí)反映藥品質(zhì)量的雜質(zhì)控制項目，以保證藥品的安全有效。

　　3.1一般雜質(zhì)

　　一般雜質(zhì)檢查包括氯化物、硫酸鹽、重金屬、砷鹽、熾灼殘渣等。對一般雜質(zhì)，試制產(chǎn)品在檢驗時(shí)應配制不同濃度系列的對照液，考察多批數據，確定所含雜質(zhì)的范圍。

　　3.2有關(guān)物質(zhì)

　　有關(guān)物質(zhì)主要是在生產(chǎn)過(guò)程中帶入的起始原料、中間體、聚合體、副反應產(chǎn)物，以及貯藏過(guò)程中的降解產(chǎn)物等。有關(guān)物質(zhì)研究是藥品質(zhì)量研究中關(guān)鍵性的項目之一，其含量是反映藥品純度的直接指標。對藥品的純度要求，應基于安全性和生產(chǎn)實(shí)際情況兩方面的考慮，因此，允許含限定量無(wú)害的或低毒的共存物，但對有毒雜質(zhì)則應嚴格控制。毒性雜質(zhì)的確認主要依據安全性試驗資料或文獻資料。與已知毒性雜質(zhì)結構相似的雜質(zhì)，亦被認為是毒性雜質(zhì)。

　　3.3有機溶劑殘留

　　由于某些有機溶劑具有致癌、致突變、有害健康、以及危害環(huán)境等特性，而且有機溶劑殘留亦在一定程度上反映精制等后處理工藝的可行性，故應對生產(chǎn)工藝中使用的有機溶劑在藥品中的殘留量進(jìn)行研究。具體內容可參閱“化學(xué)藥物有機溶劑殘留量研究的技術(shù)指導原則”。

　　3.4晶型

　　許多藥物具有多晶型現象。因物質(zhì)的晶型不同，其物理性質(zhì)會(huì )有不同，并可能對生物利用度和穩定性產(chǎn)生影響，故應對結晶性藥物的晶型進(jìn)行考察研究，確定是否存在多晶型現象；尤其對難溶性藥物，其晶型如果有可能影響藥品的有效性、安全性及穩定性時(shí)，則必須進(jìn)行晶型的研究。晶型檢查通常采用熔點(diǎn)、紅外吸收光譜、粉末X－射線(xiàn)衍射、熱分析等方法。對于具有多晶型現象的藥物，應確定其有效晶型，并對無(wú)效晶型進(jìn)行控制。

　　3.5粒度

　　用于制備固體制劑或混懸劑的難溶性原料藥，其粒度對生物利用度、溶出度和穩定性均有較大的影響，必要時(shí)需測定粒度，檢查原料藥的粒度分布，并規定其限度。

　　3.6溶液的澄清度與顏色、溶液的酸堿度

　　溶液的澄清度與顏色、溶液的酸堿度是原料藥質(zhì)量控制的重要指標，通常應作此二項檢查，特別是制備注射劑用的原料藥。

　　3.7干燥失重和水分

　　此二項為原料藥常規的檢查項目。含結晶水的藥物通常測定水分，再結合其他試驗研究確定所含結晶水的數目。質(zhì)量研究中一般應同時(shí)進(jìn)行干燥失重檢查和水分測定，并將二者的測定結果進(jìn)行比較。

　　3.8異構體

　　異構體包括順?lè )串悩嬻w和光學(xué)異構體等。由于不同的異構體可能具有不同的藥效或生物有效性，甚至產(chǎn)生相反的藥理活性，因此，須作不同異構體的檢查。具有順、反異構現象的原料藥應檢查其異構體。單一光學(xué)活性的藥物應檢查其光學(xué)異構體，如對映體雜質(zhì)檢查。

　　3.9其他

　　根據研究品種的具體情況，以及工藝和貯藏過(guò)程中發(fā)生的變化，有針對性地設置檢查研究項目。如聚合物藥物檢查平均分子量等。

　　抗生素類(lèi)藥物或供注射用的原料藥（無(wú)菌粉末直接分裝），必要時(shí)檢查異常毒性、細菌內毒素或熱原、降壓物質(zhì)、無(wú)菌等。

　　4、含量（效價(jià)）測定

　　凡用理化方法測定藥品含量的稱(chēng)為“含量測定”，凡以生物學(xué)方法或酶化學(xué)方法測定藥品效價(jià)的稱(chēng)為“效價(jià)測定”。

　　化學(xué)原料藥的含量（效價(jià)）測定是評價(jià)藥品質(zhì)量的主要指標之一，應選擇適當的方法對原料藥的含量（效價(jià)）進(jìn)行研究。