目前的普遍認知是：一定要不大于。經(jīng)溯源，這主要是基于業(yè)內“裁判員”——藥品審評中心(CDE)的“價(jià)值取向”，即“唯低是取”。此言不虛、從2016年7月9-10日舉辦的“同寫(xiě)意第46期論壇——在研化藥品種何去何從”上的1個(gè)公眾投票結果便可看出：

　　三位回答者均是CDE內工作多年的資深審評員（現均已離職），應具發(fā)言權，這些人都坦誠“CDE對雜質(zhì)要求過(guò)度”。

　　再舉一例：CDE網(wǎng)站2012年12月29日發(fā)布的“卡培他濱片劑審評概述”中有這樣一段描述：三家仿制藥企的工藝研究和驗證比較全面，達到或接近生產(chǎn)規模（把握住了“制劑核心是工業(yè)藥劑學(xué)”，但接近一詞頗有“文字游戲”的味道）；質(zhì)量控制研究比較全面，方法的篩選與驗證比較充分，申報的注冊標準與最新版的國外藥典收載的同品種標準及相關(guān)指導原則一致，質(zhì)量與進(jìn)口原研發(fā)廠(chǎng)的產(chǎn)品基本一致（又是“文字游戲”，何謂“基本”？呵呵~~），有一家企業(yè)的產(chǎn)品純度甚至優(yōu)于進(jìn)口原研發(fā)廠(chǎng)產(chǎn)品（典型的“以雜質(zhì)含量多寡來(lái)論英雄和評等級”的判斷標準）。

　　本人深諳：該專(zhuān)業(yè)認知的形成非一朝一夕，從CDE近10年來(lái)發(fā)布的指導原則/電子刊物和舉辦的全國性講習班內容幾乎全是雜質(zhì)研究便可一覽無(wú)余。

　　眾所周知：為達到以上技術(shù)要求，企業(yè)必將花費大量資金與時(shí)間，因為雜質(zhì)含量與成本息息相關(guān)，但該付出對臨床而言沒(méi)有價(jià)值，因為只要含量在限度內的雜質(zhì)、就不會(huì )帶來(lái)任何安全性問(wèn)題，故多寡毫無(wú)意義。詳述如下：

　　論據-1：《ICHQ3A新原料藥中的雜質(zhì)指導原則》

　　文中有這樣一句話(huà)：雜質(zhì)的界定是獲得和評估一些數值的過(guò)程，這些數值用于建立安全閾值（水平），單個(gè)的或某些已明確的雜質(zhì)含量在這個(gè)閾值水平下可確保生物安全性【英文：Qualificationistheprocessofacquiringandevaluatingdatathatestablishesthebiologicalsafetyofanindividualimpurityoragivenimpurityprofileatthelevel(s)specified.】。

　　該闡述明確：用準確法計算（雜質(zhì)對照品外標法或主成分+校正因子自身對照法）某雜質(zhì)含量時(shí)，只要小于界定限（也稱(chēng)定量限或質(zhì)控限，即0.15%），臨床上就沒(méi)有安全性問(wèn)題。該理念引申為：如某（降解）雜質(zhì)在各國藥典中均規定2.5%限度，那就可以認為只要含量在該限度值以下，該雜質(zhì)在臨床上就不會(huì )有安全性問(wèn)題，故多寡無(wú)所謂。

　　在此，本人斗膽獻言CDE內各位審評老師，一定要靜心閱讀《ICH指導原則》，當感覺(jué)《中文譯文》中某些觀(guān)點(diǎn)闡述不清、難以理解時(shí)，切勿主觀(guān)臆斷、憑空想象，一定要找來(lái)英文或日文原版深刻體會(huì )、領(lǐng)悟內涵，隨后掌控好評審尺度，如此才能做到“專(zhuān)業(yè)認知在內部統一后一致對外”，而不是憑借個(gè)人理解去審核企業(yè)報來(lái)的資料，如此豈不“千人千面、雜亂無(wú)章”，最終導致企業(yè)界無(wú)所適從、不知所措。怪不得、論壇上常有網(wǎng)友抱怨、“個(gè)別審評老師對雜質(zhì)的苛求比ICH還ICH”，這也正是以上論壇主持人設置的問(wèn)卷中有該問(wèn)題的原因所在。

　　論據-2：FDA推薦的《2個(gè)仿制藥研發(fā)模板》

　　美國FDA-CDER下屬的仿制藥辦公室于2006年下半年推出了《2個(gè)仿制藥研發(fā)模板（原料藥+制劑）》，其中“關(guān)于如何科學(xué)客觀(guān)、準確理性地制訂雜質(zhì)控制策略”給出了極為明確的數據案例，詳細如下：

　　【解讀】

　　(1)首先采用籠統法（主成分自身對照法或液相歸一化法）測定仿制藥中雜質(zhì)B含量，結果等于或大于原料藥鑒定限0.10%，故需鑒定結構式（否則無(wú)需），結果為與原研藥共有的合成工藝雜質(zhì)，隨后改為準確法重新計算含量。

　　(2)雜質(zhì)A含量在制劑貨架期內不斷增加，首先超過(guò)了制劑鑒定限，接著(zhù)又超過(guò)了制劑質(zhì)控限，故需知曉結構式、并改用準確法測定含量。

　　仿制藥中雜質(zhì)測定結果匯總和質(zhì)量標準限度值制訂依據解析

　　【解讀】

　　(1)仿制藥中雜質(zhì)B含量雖是原研藥的10倍，但小于原料藥質(zhì)控限。遵循《ICH指導原則》“只要籠統法測得含量結果在鑒定限以下和準確法測得含量結果在質(zhì)控限以下，該雜質(zhì)就不會(huì )在臨床上有任何安全性問(wèn)題”的原則，故該多于完全可行，無(wú)需再降低含量，這也符合“藥物經(jīng)濟學(xué)”理念。

　　(2)仿制藥中雜質(zhì)A含量雖然大于原研藥，但由于該雜質(zhì)是主成分活性代謝產(chǎn)物、在臨床上無(wú)任何安全性問(wèn)題，故依然可行。

　　(3)對于其他雜質(zhì)的控制策略、文中不再贅述，請讀者參閱本人在《中國醫藥工業(yè)雜志》2015年第8期上發(fā)表的“對美國FDA推薦的兩個(gè)仿制藥研發(fā)模板(原料藥+制劑)解讀與點(diǎn)評——暨如何科學(xué)客觀(guān)、準確理性地制訂雜質(zhì)控制策略和質(zhì)量標準”一文。

　　(4)關(guān)于“原研制劑中個(gè)別雜質(zhì)含量為何如此之低”的疑惑，本人做了調研，原因如下：

　?、儆行┩馍淘谖覈少徳纤帟r(shí)（發(fā)達國家早已不做原料藥、僅做制劑了），當多家原料藥廠(chǎng)和化工廠(chǎng)均能達到其提出的質(zhì)量要求時(shí)不再壓價(jià)，而是采用“誰(shuí)雜質(zhì)低誰(shuí)中標”的原則；

　?、谟行┩馍虒﹄s質(zhì)提出過(guò)分要求，但會(huì )給出正常收購價(jià)的數倍價(jià)格以保證企業(yè)利潤，目的是為今后制劑中的雜質(zhì)留出“發(fā)揮空間”，蓋因“面粉成本對于面包利潤而言微不足道”。所以，當我們明白這些緣由后切勿東施效顰、照貓畫(huà)虎。

　　總之，該兩模板是FDA專(zhuān)家特意根據仿制藥雜質(zhì)可能存在的各種情形編撰而成，其目的就是讓眾人在進(jìn)行仿制藥雜質(zhì)研究時(shí)按圖索驥、做到客觀(guān)理性。

　　論據-3：日本藥審中心（PMDA）要求

　　質(zhì)量標準中設定的限度值，不僅是為了有效性和安全性，還具有安全域含義。即只要在限度值以?xún)?，臨床上就不會(huì )存在有效性和安全性問(wèn)題，也就是說(shuō)：在質(zhì)量標準限度值以?xún)鹊?ldquo;質(zhì)量評級”是徒有虛表、華而不實(shí)的行為。

　　2.1對眾人在雜質(zhì)方面關(guān)于仿制藥品質(zhì)存在疑惑甚至批判的回應

　　采用液相法測定仿制藥中雜質(zhì)和降解產(chǎn)物的文章多如牛毛，其中部分學(xué)者提出“仿制藥中雜質(zhì)含量多于原研藥，所以質(zhì)量不一致、有問(wèn)題”的詰問(wèn)：國家藥監局怎么會(huì )批準，并允許這樣的仿制藥存在于市場(chǎng)呢？

　　經(jīng)過(guò)調研：所有這些案例均是“雜質(zhì)含量小于既有質(zhì)量標準或指導原則限度值”，因我們評審部門(mén)堅持認為：只要含量在限度以?xún)鹊碾s質(zhì)、臨床上就不會(huì )有任何安全性問(wèn)題，故“多寡無(wú)所謂、評級無(wú)意義”。事實(shí)上、這些雜質(zhì)含量高于原研藥的仿制藥并未在臨床上表現出任何多于原研藥的不良反應，僅憑借這一點(diǎn)，我們便可下結論：“那些依靠雜質(zhì)含量多寡來(lái)批判仿制藥質(zhì)量、來(lái)給藥品質(zhì)量分層定級”的觀(guān)點(diǎn)是片面和錯誤的。

　　【解讀】

　　日本具備完善的臨床評價(jià)體系，故政府層面的專(zhuān)家言論“這些雜質(zhì)含量高于原研藥的仿制藥并未在臨床上表現出任何多于原研藥的不良反應”是完全有根有據的。

　　綜上所述，雜質(zhì)含量并非越小越好，只要符合限度值即可；倘若陷入以上理念的誤區、企業(yè)間必將展開(kāi)“雜質(zhì)軍備競賽”、使得成本無(wú)限增加，但對臨床而言卻無(wú)意義，相反造成勞民傷財、舍本逐末的后果。

　　引申至“原料藥中特有雜質(zhì)的控制策略”。由于合成工藝不同，仿制藥中往往會(huì )出現原研藥中不具備的特有雜質(zhì)，這十分正常。一類(lèi)為合成工藝雜質(zhì)，這類(lèi)雜質(zhì)在未來(lái)制劑生產(chǎn)和貯藏中不會(huì )增加，故限度值的擬定參照ICH原料藥鑒定限或質(zhì)控限即可（只是“兩限”測定法不同而已）。另一類(lèi)雜質(zhì)為仿制制劑中的特有降解雜質(zhì)，蓋因制劑人員水平較低，導致仿制制劑中不僅有與原研制劑相同的降解雜質(zhì)，還存在特有降解雜質(zhì)。此時(shí)，該雜質(zhì)限度值依然參照ICH制劑鑒定限或質(zhì)控限即可。因為這些“限度值”，均是ICH專(zhuān)家在總結大量臨床數據和經(jīng)數理統計后確定的安全閾值。我國作為原料藥生產(chǎn)國和仿制制劑大國，完全沒(méi)必要再“自我加碼、嚴以律己”。

　　結束語(yǔ)

　　希望借助此文，為行業(yè)正確理解雜質(zhì)研究與質(zhì)控尺度拋磚引玉、綱舉目張，從而讓已經(jīng)舉步維艱、甚至是“奄奄一息”的藥企將有限資金用到有效性研究上（暨“仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價(jià)工作”），以幫助和促進(jìn)企業(yè)界研制和持續生產(chǎn)出有效性與原研藥匹敵的仿制藥。

　　最后，引用國家局畢局長(cháng)2016年2月29日在“國新辦-新聞發(fā)布會(huì )”上的講話(huà)內容來(lái)結束本文：

　　國務(wù)院已經(jīng)明確我們要研究制定政策，要使得這些審評人員能夠招得進(jìn)、留得住，我們正在研究改革藥品審評的制度以及藥品審評機構的體制方案，要通過(guò)藥品審評體制的改革，保障審評藥品質(zhì)量安全，最重要的是有效。

　　藥品臨床試驗數據是我們進(jìn)行藥品審評的一個(gè)重要依據，藥品的前提是有效，底線(xiàn)是安全，我們過(guò)去對安全強調得多，對有效性強調得少，如果是無(wú)效，那藥品還有存在的必要嗎？