濕法制粒——流化床制粒

　　流化床制粒過(guò)程中微粒長(cháng)大的機理分為：包衣長(cháng)大和團聚長(cháng)大，包衣長(cháng)大是指粘合劑以霧滴形式鋪展在顆粒表面，層層包裹，使顆粒長(cháng)大；團聚長(cháng)大是指兩個(gè)或兩個(gè)以上的顆粒由粘合劑形成的液體橋或固體橋而團聚在一起，使顆粒長(cháng)大。在制粒過(guò)程中，經(jīng)常遇到的問(wèn)題有：

　　1、制粒結束后顆粒粒徑分布較寬，且細粉太多

　　風(fēng)機頻率太高或噴槍位置較高，增加了粘合劑的溶劑揮發(fā)，造成物料不能完全潤濕，顆粒間不能形成穩定的固體橋，呈現噴霧干燥現象，阻斷顆粒團聚長(cháng)大；

　　粘合劑的用量較少，增加粘合劑的用量，使較多的顆粒間形成固體橋，促進(jìn)顆粒長(cháng)大；

　　粘合劑的種類(lèi)或濃度不合適,顆粒間不能形成穩定的固體橋，建議更換粘度較大的粘合劑，但同時(shí)需注意粘合劑粘度太大造成堵槍?zhuān)?/p>

　　噴槍的噴霧范圍小于物料床的面積，造成中間物料因接觸較多粘合劑而形成較大顆粒，而外圍物料因接觸粘合劑較少而形成的顆粒較小。此時(shí)應調節噴槍的噴霧范圍使其與物料床面積相同（若粘合劑噴霧范圍過(guò)大，則造成濕物料貼壁）。此外也可調整物料的流化狀態(tài)，若物料的流化狀態(tài)好，也能使物料顆粒的粒徑分布較窄；

　　若粘合劑的用量加大后仍出現細粉太多現象，則有可能是由于粘合劑。

　　2、制得的顆粒中有較大顆粒，甚至塌床

　　顆粒較大的原因是粘合劑與顆粒接觸后不能及時(shí)干燥，粘合劑在大量粉末顆粒間形成液體橋使物料團聚成較大顆粒。防止形成較大顆?；蛩驳姆椒ㄓ校?/p>

　　增加霧化壓力或降低供液速度，使霧滴減小，粘合劑與顆粒接觸后及時(shí)干燥，防止粘合劑與大量物料團聚；

　　增加風(fēng)機頻率，改善物料流化狀態(tài)，防止物料粘連結塊；

　　升高進(jìn)風(fēng)溫度，使霧滴與顆粒接觸后能及時(shí)干燥，防止物料繼續長(cháng)大。

　　注意空氣濕度，當空氣濕度較大時(shí)，物料的干燥效率降低，因此，應降低供液速或提高進(jìn)風(fēng)溫度。

　　當物料中有低溫融化的物料時(shí)，應注意控制進(jìn)風(fēng)溫度和流化狀態(tài)，防止局部溫度過(guò)高，物料融化堵塞分布板，導致物料結塊或塌床。

　　3、在制粒過(guò)程中藥粉堵槍頭

　　風(fēng)機頻率太高或槍頭的位置太低，造成沸騰的物料與槍頭的距離太近，濕物料粘在槍頭上造成堵槍。

　　物料的供液速度太大，造成濕物料不能及時(shí)干燥，細粉黏在槍頭上，時(shí)間越長(cháng)物料越多，最后造成堵槍。

　　粘合劑的粘度大，且粘合劑內有不溶性顆粒，易造成堵槍?zhuān)虼苏澈蟿榛鞈乙簳r(shí)，使用前應過(guò)篩。

　　4、制得顆粒的含量或收率較低

　　一般制粒過(guò)程中，流化床的捕集袋只能收集20μm以上的物料，若物料的粒徑較小，細粉易被氣流被吹走，或因靜電作用吸附在捕集袋上，即使抖袋也無(wú)法將藥物完全收集起來(lái)。因此，注意物料的粒徑，減少物料損失。

　　制粒開(kāi)始時(shí)風(fēng)量要小，因此時(shí)顆粒尚未形成，風(fēng)量過(guò)大會(huì )將粉末吹走，含量容易偏低；隨著(zhù)制粒時(shí)間增加，顆粒形成，物料密度增大，風(fēng)量需要及時(shí)調大；粘合劑噴完后，逐漸進(jìn)入干燥階段，粘合劑溶媒蒸發(fā)，顆粒密度減小，風(fēng)量需要逐漸調小。

　　對于含量較低的藥物，在制粒時(shí)，一般將藥物加入粘合劑中，藥物與粘合劑一起均勻噴灑在物料上，但是因注意控制風(fēng)機頻率和供液速度，減少?lài)婌F干燥現象，減少物料損失。

　　5、制得的顆粒外干內濕

　　流化床的進(jìn)風(fēng)溫度太高，顆粒表面的溶媒過(guò)快蒸發(fā)，阻擋內層溶媒向外擴散，應適當降低物料溫度。

　　熔點(diǎn)低的物料融化團聚后，出料時(shí)也容易發(fā)現類(lèi)似的顆粒外干內濕現象。因此若物料內有熔點(diǎn)較低的物料時(shí)，應注意排除物料融化的原因。

　　6、制粒過(guò)程中物料靜電嚴重

　　流化床制粒開(kāi)始時(shí)，物料的靜電最嚴重，可采用了提高供液速度，增加空氣濕度，或加入少量的微粉濕度量微粉硅膠對于靜電的消除也非常有幫助。除此之外，由于物料的粒徑越小，制粒時(shí)靜電越嚴重，物料貼壁越嚴重，可適度增加物料粒徑。

　　濕法制粒——高速剪切制粒

　　高剪切制粒一般包含了混合(特殊情況下部分物料需預混)與制粒兩個(gè)步驟，制粒時(shí)粘合劑也是從物料頂端往下噴灑。粘合劑中的液體將藥物粉末表面潤濕，使粉粒間產(chǎn)生粘著(zhù)力，然后在粘合劑形成的液體架橋與外加機械力的作用下粉末團聚，形成一定形狀和大小的顆粒。高速剪切制粒的常見(jiàn)問(wèn)題有：

　　1、物料結塊嚴重——即過(guò)度制粒

　　當粘合劑加入過(guò)快，過(guò)量或是制粒時(shí)間過(guò)長(cháng)時(shí)，就會(huì )造成過(guò)度制?，F象，因此在制粒時(shí)應注意制粒的情況，防止過(guò)度制粒。

　　控制過(guò)度制粒的方法有：控制制粒時(shí)間，檢測電流，檢測扭距等。但是這些方法并不適合所有物料，有時(shí)作用并不大。因此，對于確定濕法制粒的處方工藝時(shí)，應考察其耐受范圍，以便于產(chǎn)品重現或放大。

　　2、顆粒松散且細粉較多

　　粘合劑中含有乙醇時(shí)，且乙醇的含量較高時(shí)，制得顆粒會(huì )較為松散；

　　粘合劑的加入量少，或制粒時(shí)間短，部分物料并未形成顆粒，則制得顆粒會(huì )細粉較多；

　　粘合劑種類(lèi)選擇不合適，粉末之間不能形成固體橋，建議更換粘度較大的粘合劑。

　　3、制粒過(guò)程中物料中有較大的過(guò)濕顆粒，但其他物料仍成粉狀

　　攪拌速度和制粒刀的轉速較低;不能將粘合劑迅速分散。

　　物料中有易溶于粘合劑溶液的物料，建議更換粘合劑溶劑。

　　物料中有遇水后粘度較大的物料，可選用乙醇或部分比例的乙醇溶液作為粘合劑；

　　干法制粒

　　干法制粒是指在制粒過(guò)程中，粉末通過(guò)施加外力而壓緊為密實(shí)狀態(tài)，產(chǎn)生穩定團聚的力有：絮團的橋連力、低粘度液體粘結力、表面力和互聚力。顆粒團聚成功與否，一方面取決于施加外力的有效利用和傳遞，另一方面也取決于顆粒物料的物理性質(zhì)。在干法制粒過(guò)程中出現的問(wèn)題有：

　　1、制得顆粒過(guò)硬

　　干法制粒過(guò)程中，如果壓輥壓力過(guò)高，則壓得的顆粒過(guò)硬，導致顆粒的可壓性降低，在接下來(lái)的壓片時(shí)，需要較大壓力才能壓制成形，或制得的片劑硬度較??；當部分顆粒過(guò)硬時(shí)，也易產(chǎn)生花片現象。當干顆粒過(guò)硬時(shí)，還使得顆粒難以溶于水，影響到顆粒的崩解。

　　2、顆粒的圓整度低

　　顆粒的圓整度，直接影響顆粒的流動(dòng)性。對于干法制粒制得的顆粒的圓整度相對于濕法制粒要稍差，但制粒過(guò)程中可通過(guò)調節干法制粒機壓片的片厚和整理器的結構來(lái)控制顆粒的圓整度。

　　3、制粒后顆粒的細粉仍較多

　　物料的可壓性差，更換可壓性好的物料如：微晶纖維素，預膠化淀粉

　　粘合劑的用量較少，增加粘合劑的用量；

　　壓輥的壓力小，壓片易碎，增加壓輥的壓力或送料速度。

　　4、物料粘壓輥

　　物料中潤滑劑的用量較少，應增加潤滑劑的含量，但應注意潤滑劑的總用量，在能改善或解決物料粘壓輥的前提下，能少加則少加。

　　物料中有吸濕性物料，也會(huì )引起物料粘壓輥的現象。

　　5、制粒過(guò)程中送料不連續導致壓出的薄片不連續

　　原輔料混勻后流動(dòng)性太差，更換流動(dòng)性好的物料或物料中添加助流劑。

　　采用多次制粒的方式（注意有些物料如微晶纖維素不適合反復制粒），應先對物料或部分物料進(jìn)行制粒，增加物料的流動(dòng)性.

　　三種制粒方法之間，尤其流化床制粒制粒遇到高速剪切制粒之間，一般是可以轉換的，但在轉化制粒方法時(shí)，應注意不同制粒方法，在適用物料、粘合劑用量和顆粒特性等方面的不同。

　　結語(yǔ)

　　制粒是為了：①改善流動(dòng)性。②防止各成分的離析。③防止粉塵飛揚及器壁上的黏附。④調整堆積密度，改善溶解性能。⑤改善片劑生產(chǎn)中壓力的均勻傳遞。⑥便于服用，攜帶方便，提高商品價(jià)值等。因此，在選擇制粒方法時(shí)可根據物料的具體特性，劑量，劑型要求等因素，選擇適合的制粒方法。