元素雜質(zhì)自2008年歐盟發(fā)布金屬催化劑或金屬試劑殘留量限度規定的指導文件（GUIDELINEONTHESPECIFICATIONLIMITSFORRESIDUESOFMETALCATALYSTSORMETALREAGENTS）后，其他各國也開(kāi)始重視元素雜質(zhì)的研究，隨后美國USP有了232、233兩章關(guān)于元素雜質(zhì)限度與檢測方法的指南，在2014年又有了ICH3D。目前國內尚無(wú)關(guān)于元素雜質(zhì)研究的官方指南性文件，但藥物研發(fā)的審評一向有跟隨歐美先進(jìn)思路的傾向，也就是說(shuō)即使沒(méi)有相關(guān)的政策，但是在審評時(shí)卻有相關(guān)的要求。所以我們在做藥物研發(fā)時(shí)就需要謹慎對待元素雜質(zhì)的研究工作，在國內沒(méi)有相關(guān)政策的時(shí)候如何進(jìn)行這方面的工作，是值得我們深思與探討的一個(gè)問(wèn)題。

　　首先我們需要對上述三個(gè)元素雜質(zhì)的指南文件做一個(gè)詳細的對比，分析其中的異同之處。

　　不同之處

　　a、頒布時(shí)間不同，EMEA最早，USP次之，ICH最遲。從時(shí)間的維度看可以推測ICHQ3D的內容是建立在前二者基礎之上的。

　　b、收載的元素雜質(zhì)數量不同，EMEA收載14個(gè)，USP15個(gè)，ICH收載24個(gè)。

　　C、分類(lèi)不同，EMEA將元素雜質(zhì)分為3類(lèi)，ICH分為4類(lèi)，USP未分類(lèi)，且每一個(gè)類(lèi)別中的元素雜質(zhì)也有不同。

　　d、限度不同，三個(gè)文件都收載的元素雜質(zhì)限度以EMEA的要求最為寬松，USP的要求最為嚴厲。

　　e、元素雜質(zhì)的限定范圍不同，EMEA針對的是原輔料合成過(guò)程中可能用到的金屬催化劑和金屬試劑，USP的元素雜質(zhì)包括原料藥、輔料和制劑中可能存在的催化劑和環(huán)境污染物，ICH的概念與USP大致類(lèi)似。

　　相同之處

　　a、都有PDE（日允許接觸量）的概念，其中的限度都是以此為依據。

　　b、都對不同的給藥途徑規定了不同的PDE，口服給藥的限度相對都更為寬松。

　　由以上的對比可以看出，EMEA的指南最先頒布，對雜質(zhì)的范圍限定和限度要求相比都非常寬松，在藥物研發(fā)質(zhì)量要求越發(fā)嚴格的今天，這份指南已經(jīng)不再適用了。USP232雖然限度要求最嚴格，但USP收載的元素雜質(zhì)收載數量不及ICH全面，所以我建議元素雜質(zhì)研究我們參考ICHQ3D，因為它的內容是建立在前二者的基礎之上，更加全面科學(xué)。

　　需要注意的是因為ICHQ3D的元素雜質(zhì)是可能存在的催化劑與引入的雜質(zhì)，所以這就涉及了風(fēng)險管理的概念。因為對可能存在的元素雜質(zhì)進(jìn)行全面的檢測，不具備經(jīng)濟上的可行性，ICHQ3D“采用ICHQ9中所述風(fēng)險管理原則來(lái)評估和控制藥品中元素雜質(zhì)”，這就要求我們在進(jìn)行元素雜質(zhì)研究的時(shí)候采取風(fēng)險管理的策略，評估元素雜質(zhì)存在的可能性與影響程度。對人體安全的影響程度由指南中給定的限度決定，而可能性則可以采用歷史數據、供應商提供的信息、檢測數據等方面進(jìn)行評估。應從生產(chǎn)設備、容器系統、水、原料藥、輔料等各個(gè)環(huán)節全面評價(jià)元素雜質(zhì)在制劑中存在的可能性與影響程度，也就是說(shuō)元素雜質(zhì)要在制劑生產(chǎn)過(guò)程的各個(gè)環(huán)節實(shí)行全面的風(fēng)險管理。

　　ICHQ3D的不同劑型的藥物元素雜質(zhì)的規定如下：“對于口服藥，應評估藥品中存在1類(lèi)和2A類(lèi)元素雜質(zhì)存在的可能性。對于注射和吸入給藥途徑，風(fēng)險評估應評價(jià)含有1類(lèi)、2A類(lèi)和3類(lèi)元素雜質(zhì)的可能性。”