慢阻肺嚴重影響患者的勞動(dòng)能力和生活質(zhì)量，為患者自身及其家庭帶來(lái)一定的精神和經(jīng)濟負擔，同時(shí)造成一定的社會(huì )負擔，是當今備受關(guān)注的公共衛生問(wèn)題。慢阻肺和心血管疾病、糖尿病、癌癥同為WHO認定的四大慢性病[1，2]，是全球主要的致死疾病之一，也是導致肺癌的重要危險因素[3]。據WHO估計，全球目前有6億慢阻肺患者；2012年，超過(guò)300萬(wàn)人死于慢阻肺，占全球總死亡人數的6%；預計至2020年，全球將有450萬(wàn)人死于慢阻肺，慢阻肺將位居世界疾病經(jīng)濟負擔的第五位[4-6]。我國慢阻肺患者高達4300萬(wàn)，40歲及以上人群慢阻肺總患病率達8.2%，其中男性患病率高達12.4%[7]。2010年原國家衛生部公布的數據顯示，慢阻肺在我國城市地區人口死因中位列第四，在農村地區則位列第三[8]。因此，探明環(huán)境因子尤其是空氣污染在慢阻肺的形成和發(fā)病中的作用，對緩解慢阻肺帶來(lái)的疾病負擔具有重要意義。

　　1、空氣污染與慢阻肺發(fā)病的關(guān)系研究

　　我國空氣污染較嚴重，發(fā)達國家百年間經(jīng)歷的不同工業(yè)發(fā)展階段的大氣污染問(wèn)題在我國以壓縮的方式同時(shí)集中顯現，對我國人群健康造成較大影響。已有研究表明，空氣污染與呼吸系統疾病的發(fā)病率和死亡率明顯相關(guān)[9-11]。近年來(lái)，我國慢阻肺的發(fā)病率和住院率呈上升態(tài)勢[12]。越來(lái)越多的證據表明，暴露于室外空氣污染與慢阻肺的發(fā)病相關(guān)[13-15]，但目前研究尚未得出一致結論，證明室外空氣污染與慢阻肺的定量關(guān)系和致病機制。因此，需要更多、更深入的研究，以掌握空氣污染對慢阻肺的急、慢性效應及其影響機制，為我國制訂有效的慢阻肺防控措施與相關(guān)防治政策提供依據。

　　慢阻肺是發(fā)病原因十分復雜的疾病，受基因、年齡、性別、肺的生長(cháng)發(fā)育等個(gè)體易感因素和環(huán)境因素的共同影響，吸煙（包括主動(dòng)吸煙和被動(dòng)吸煙）和生物質(zhì)燃料燃燒等被認為是慢阻肺最重要的病因[16-20]，而空氣污染是暴露范圍最廣、持續時(shí)間最長(cháng)、影響人群最多的健康影響因素，其對人群健康的影響包括短期的急性效應和長(cháng)期的慢性效應。既往研究已證實(shí)，空氣污染會(huì )促進(jìn)慢阻肺的急性發(fā)作[21，22]，但由于缺乏針對肺功能的長(cháng)期研究，對于空氣污染的長(cháng)期慢性暴露是否會(huì )導致慢阻肺，目前尚缺少足夠的證據證實(shí)。

　　2、主要暴露因子及急、慢性效應

　　研究顯示，來(lái)源于工業(yè)生產(chǎn)、交通運輸、城市建設、化石和生物質(zhì)燃料燃燒等的空氣污染物，如顆粒物（PM）、臭氧（O3）、二氧化氮（NO2）、二氧化硫（SO2）、氯氣等，可以通過(guò)損傷氣道黏膜使纖毛清除能力下降，導致氣道上皮防御功能受損，黏液分泌增加，為細菌感染提供條件，對呼吸系統產(chǎn)生有害效應[23-25]。

　　2.1、急性效應

　　已有研究顯示，空氣質(zhì)量的短期變化（急性暴露）與肺功能、慢阻肺相關(guān)癥狀、入院、死亡等的波動(dòng)具有一定相關(guān)性。實(shí)驗性研究結果顯示，暴露于重度污染空氣可損害人體對病毒和細菌的防御能力，從而引起慢阻肺的急性加重[21，22，26]。多項研究顯示，空氣中的污染物，如SO2[27，28]、NO2[27-30]、O3[27，28]、PM2.5[28，30，31]、PM10[28]濃度升高，均可增加慢阻肺的急性惡化風(fēng)險或入院風(fēng)險，具有直接或滯后幾天的危害效應。在單一和多個(gè)污染物模型中，NO2被認為是與空氣污染相關(guān)的所有疾病以及呼吸系統疾病的最大的危險因素，但關(guān)于NO2和慢阻肺發(fā)病之間的研究比較有限，且結論仍存爭議。研究表明，正常人持續暴露于2～4ppm的NO2環(huán)境下，呼吸系統無(wú)明顯變化，但慢阻肺患者僅暴露于0.25ppm的NO2環(huán)境下即可引起呼吸道高反應，且肺功能明顯減退[32]。Zhang等[29]在廣州的研究顯示，NO2濃度每增加10μg/m3，呼吸系統疾?。ㄓ绕涫锹璺危┌l(fā)生的危險性增加1.94倍（95%CI：0.50～3.40）。Andersen等[33]在丹麥兩城市開(kāi)展的基于交通相關(guān)空氣污染的隊列研究顯示，年平均NO2濃度每升高6.4μg/m3，慢阻肺入院的風(fēng)險比為1.07（95%CI：1.01～1.13）。而一項來(lái)自英國諾丁漢的橫斷面研究則發(fā)現，NO2濃度與確診的慢阻肺之間并無(wú)顯著(zhù)相關(guān)性[34]。針對O3、PM、SO2及其他污染物的研究也已大量開(kāi)展，大多得出污染物濃度與慢阻肺存在相關(guān)性的結論。Qiu等[35]基于中國香港地區的急診慢阻肺入院率的研究發(fā)現，在涼爽和干燥的環(huán)境下，空氣污染產(chǎn)生的損害效應會(huì )增強，NO2、O3、SO2在滯后3天（lag3）的暴露每增加10μg/m3，急診慢阻肺入院率分別增加1.76%（95%CI：1.19～2.34）、3.43%（95%CI：2.80～4.07）和1.99%（95%CI：0.90～3.09）。Schwartz等[36]在針對大氣污染物濃度短期內變化與慢阻肺住院率之間關(guān)系的研究中發(fā)現，有強烈證據顯示O3和PM10與老年慢阻肺患者因呼吸事件入院具有獨立相關(guān)性。一項來(lái)自伊朗的研究也顯示，O3、NO2、SO2對因慢阻肺入院患者例數具有顯著(zhù)影響：空氣中O3、NO2、SO2日平均濃度每增加10μg/m3，慢阻肺入院患者例數分別增加2%（95%CI：0.8%～3.1%）、0.7%（95%CI：0.1%～1.8%）和0.5%（95%CI：0%～1%）[37]。復旦大學(xué)的研究人員對中國4個(gè)城市進(jìn)行的研究發(fā)現，空氣污染與慢阻肺的死亡率存在相關(guān)性，PM10、SO2、NO2的2天滑動(dòng)平均濃度每增加10μg/m3，慢阻肺死亡相對危險度分別為0.78%（95%CI：0.13～1.42）、1.30%（95%CI：0.61～1.99）和1.78%（95%CI：1.10～2.46）[38]。Kan等[39]在上海的一項研究也報道了PM10、SO2和NO2濃度每增加10μg/m3，慢阻肺死亡率分別增加0.5%（95%CI：0.1～1.1）、3.5%（95%CI：1.5～5.4）和3.2%（95%CI：0.9～5.6）。而一氧化碳（CO）濃度與慢阻肺急性加重之間的關(guān)系則不是很明確。Tian等[30，40]在中國香港地區的研究甚至顯示出CO短期暴露對慢阻肺的保護效應，且這一效應在控制了其他污染物和天氣變量的情況下依然存在。CO暴露對慢阻肺的直接臨床效應還需更多的研究證實(shí)。來(lái)自山東大學(xué)的研究并未發(fā)現NO2濃度與經(jīng)肺功能檢查確診的慢阻肺之間的相關(guān)性，其他納入分析的空氣污染物還包括O3、SO2及CO，亦未發(fā)現其濃度與慢阻肺之間具有相關(guān)性[41]。

　　2.2、慢性效應

　　現有關(guān)于空氣污染對慢阻肺的長(cháng)期慢性效應的研究結果并不一致。美國胸科協(xié)會(huì )（AmericanThoracicSociety，ATS）發(fā)表聲明：有有限或提示性的證據證明空氣污染長(cháng)期效應與慢阻肺形成之間的關(guān)系（PM2.5濃度每增加10μg/m3，增加的慢阻肺死亡相對危險度為1.05（95%CI：0.95～1.17）[42]。加利福尼亞教師研究隊列得到的結果為：PM2.5濃度每增加10μg/m3，慢阻肺死亡相對危險度增加（HR＝1.21，95%CI：0.88～1.68）[43]。德國空氣污染對肺、炎癥、老齡化的影響研究（GermanStudyontheInfluenceofAirPollutiononLung，InflammationandAging，SALIA）針對不吸煙的女性分析了5年的數據，結果顯示NO2的慢性暴露可能增加慢阻肺的發(fā)病風(fēng)險，并對肺功能產(chǎn)生有害效應；PM10暴露濃度與慢阻肺的患病可能性呈正相關(guān)（年均PM10濃度升高7μg/m3，OR：1.33，95%CI：1.03～1.72）；慢阻肺的發(fā)病風(fēng)險隨著(zhù)PM10和NO2濃度的降低而下降[44]。大量研究利用交通污染作為暴露，評估空氣污染的長(cháng)期暴露與慢阻肺的關(guān)系。如：Schikowski等[44]基于SALIA研究進(jìn)行的二次分析均發(fā)現，居住在距離交通量大的主要公路附近的研究對象的肺功能相對較弱，且具有較高的慢阻肺發(fā)病風(fēng)險（OR：1.79，95%CI：1.06～3.02；OR：1.69，95%CI：0.90～3.18）；基于歐洲癌癥與營(yíng)養的前瞻性調研隊列（EPIC）研究結果也顯示，高暴露組的慢阻肺患病率是低暴露組的2倍（OR：2.01，95%CI：1.05～3.68）[45]；而基于英國健康調查（HealthSurveyforEngland）的研究則發(fā)現，慢阻肺發(fā)病率與居住地距道路的距離無(wú)顯著(zhù)關(guān)聯(lián)。一項基于英國諾丁漢2599名受試者資料和其居住地距主干道距離、NO2濃度模擬的數據研究也得出上述兩項暴露因子與慢阻肺的發(fā)病率無(wú)明顯相關(guān)性的結論[34]。健康影響研究所（HealthEffectsInstitute，HEI）發(fā)布的一項針對交通污染對慢阻肺效應的特別報道指出，現有研究中的數據存在不一致性[46]，不足以證明交通空氣污染暴露與慢阻肺之間的關(guān)系[47]。

　　3、人群特征

　　空氣污染對慢阻肺的影響在不同人群中具有不同特征。如：吸煙者慢阻肺發(fā)病率明顯高于不吸煙者；男性慢阻肺發(fā)病率高于女性，且慢阻肺對男性的健康及生命安全威脅更大。慢阻肺在各年齡段均可發(fā)病，但90%以上的發(fā)病人群年齡＞55歲。一項薈萃分析結果也顯示，老年人中因慢阻肺相關(guān)的入院率與NO2和PM10濃度呈顯著(zhù)正相關(guān)，RR分別為1.019（95%CI：1.000～1.038）和1.007（95%CI：1.000～1.013）[48]。在空氣污染環(huán)境（粉塵暴露、有毒性氣體暴露）中工作的人群，其慢阻肺的發(fā)病風(fēng)險高于普通人群。有證據支持室外空氣污染和交通相關(guān)的空氣污染對10～18歲的少年兒童肺發(fā)育存在不良影響[49，50]。在成人中，交通相關(guān)的空氣污染與從不吸煙者成年起病的哮喘存在相關(guān)性[51]。對男性和女性之間慢阻肺發(fā)病差異的研究目前存在不一致的結論。美國的一項隊列研究表明，對于女性，高交通密度與低第一秒用力呼氣量（FEV1）和低用力肺活量有關(guān)；對于男性，交通密度或距主干道距離對肺功能似乎并無(wú)不良影響[52]。意大利的研究也以居住地距主干道的距離作為暴露指標，在控制了吸煙和其他相關(guān)混雜因子后發(fā)現，男性慢阻肺發(fā)病風(fēng)險與居住地距主干道距離不足100米有關(guān)（OR：2.07，95%CI：1.11～3.87），但對于女性人群，二者無(wú)相關(guān)性[53]。

　　4、國內外研究差距及研究展望

　　我國已有研究評估了室外空氣污染對慢阻肺的影響，但主要集中于空氣污染的短期暴露對癥狀的觸發(fā)和急性加重的影響[54]，僅有少量研究關(guān)注空氣污染在誘導慢阻肺的病理生理改變中的作用[41，55]。目前，由于缺乏歷史暴露數據和大規模隊列研究數據，我國的空氣污染長(cháng)期效應與慢阻肺關(guān)系的研究尚未能與國際接軌。要證明空氣污染與慢阻肺之間的關(guān)系，需要長(cháng)時(shí)間的觀(guān)察研究，歐美發(fā)達國家均花費了10多年的時(shí)間進(jìn)行長(cháng)期觀(guān)察。隨著(zhù)我國空氣污染監測網(wǎng)絡(luò )的建設以及醫療衛生數據的不斷積累，此類(lèi)研究正在逐步開(kāi)展。為了更透徹地了解我國大氣污染對慢阻肺的影響，應延長(cháng)隨訪(fǎng)研究時(shí)間，理想情況是自研究對象出生之日起隨訪(fǎng)直至其60歲，這一期間進(jìn)行肺功能與室外空氣污染物暴露的關(guān)聯(lián)性研究[56]，但由于需要考慮室內空氣污染物暴露、職業(yè)和個(gè)人吸煙史等因素，隨訪(fǎng)數據分析將會(huì )非常復雜。同時(shí)，為了降低慢阻肺的漏診率，應提供更加標準化的慢阻肺診斷標準[57]。

　　慢阻肺對個(gè)人和公共健康具有重大影響，并可造成沉重的經(jīng)濟負擔。目前，我國空氣污染形勢依然十分嚴峻，因此，改善空氣質(zhì)量，對于減輕空氣污染對肺功能的損傷、預防和控制慢阻肺的形成和急性發(fā)作均具有重要意義。我國目前面臨空氣污染嚴重、經(jīng)濟發(fā)展不均衡、人口老齡化等諸多問(wèn)題，因此，應加強關(guān)于空氣污染對慢阻肺急、慢性效應的研究，評估不同空氣污染物與慢阻肺的發(fā)病、死亡等不同結局之間的定量關(guān)系，進(jìn)而預測我國現今和未來(lái)慢阻肺的疾病負擔。雖然現有研究早已證實(shí)了空氣污染對呼吸系統存在較大影響，可引發(fā)慢阻肺急性加重，但在空氣污染對成人慢阻肺患病率和發(fā)病率的慢性效應方面，除生物學(xué)機制研究和幾項精細的流行病學(xué)研究具有較明確的證據外，目前的大部分研究仍?xún)H提供了一定的證據，尚未形成定論。未來(lái)的研究有望從下列幾方面取得突破：

　?。?）需要有更加明確的慢阻肺診斷標準，以提高慢阻肺診療數據的有效性。由于慢阻肺與心血管疾病、糖尿病及肺癌等相關(guān)并發(fā)癥具有較多聯(lián)系，因此慢阻肺的診斷存在漏診，以及編碼過(guò)程存在錯誤編碼，導致死亡數據的低敏感性[58-60]。因此，未來(lái)研究應進(jìn)一步明確慢阻肺的診斷標準，減少漏診和誤診，從而提高疾病診療數據和死亡數據的有效性；應在我國人群中進(jìn)行有關(guān)慢阻肺遺傳易感性的研究，以改善預防策略，實(shí)現早期診斷，減輕慢阻肺的疾病負擔[61]。

　?。?）提高個(gè)體暴露評估的精度。目前，污染源監測、空氣質(zhì)量監測數據及相關(guān)模型、模擬工具均提供了較好的空氣污染暴露數據源，但也應考慮個(gè)體之間的差異以及個(gè)體在不同生命時(shí)期的暴露和差異，以評估早期暴露導致的肺功能下降對成年后慢阻肺患病的影響，這對空氣污染與慢阻肺關(guān)系的綜合病因學(xué)評估十分重要。同時(shí)，也應考慮空氣質(zhì)量（包括室內和室外）隨時(shí)間變化對個(gè)體暴露的影響，以提高暴露評估的準確性。

　?。?）開(kāi)展大型隊列研究，以獲取慢阻肺敏感因子及其定量關(guān)系、識別與空氣污染相關(guān)的慢阻肺高風(fēng)險人群?，F有研究大多僅使用死亡數據研究空氣質(zhì)量與慢阻肺之間的關(guān)系，難以判斷空氣污染的影響程度和時(shí)間效應，難以區分空氣污染急、慢性效應及其他并發(fā)癥等之間的相互作用，更無(wú)法定量評估空氣污染對慢阻肺急、慢性效應的確切的因果關(guān)系[60]。為探尋空氣污染及內因性和外因性修飾因子各自的作用，需要開(kāi)展高標準、大范圍的全國性隊列研究。除科學(xué)評估個(gè)體暴露和疾病終點(diǎn)外，還應調查大量的主觀(guān)和客觀(guān)協(xié)變量，包括并發(fā)癥、社會(huì )經(jīng)濟狀況、貧困、生物標志數據等[61，62]，以揭示空氣污染及其他相關(guān)因子在慢阻肺進(jìn)展過(guò)程中的效應。