在周五的《科學(xué)》雜志上，來(lái)自瑞典皇家理工學(xué)院等機構的研究人員發(fā)布了一個(gè)“人類(lèi)癌癥病理圖譜（HumanPathologyAtlas）”，他們通過(guò)對近8000名患者的數據進(jìn)行分析，總結出了17種常見(jiàn)癌癥中，全部蛋白編碼基因表達的情況如何影響不同癌癥患者的預后及生存。

　　他們建立起來(lái)的圖譜包含超過(guò)90萬(wàn)條可預測患者生存期的生存曲線(xiàn)和500萬(wàn)幅病理學(xué)圖像，通過(guò)現有的數據，他們可以為患者生成個(gè)性化的模型，預測蛋白水平和腫瘤代謝的變化會(huì )怎樣影響腫瘤的發(fā)展，好進(jìn)行有針對性的治療，改善患者預后，延長(cháng)患者的生存期。在癌癥患者個(gè)性化治療這條“夢(mèng)想大道”上，科學(xué)家們又邁出了重要一步。

　　研究的通訊作者是瑞典皇家理工學(xué)院的MathiasUhlén教授，他是歐洲生物技術(shù)聯(lián)合會(huì )的主席，也是人類(lèi)蛋白質(zhì)圖譜項目（HumanProteinAtlas，HPA）的領(lǐng)導者。

　　在過(guò)去的十幾年里，科學(xué)家們做了大量的工作，建立了癌癥基因組圖譜（TCGA）、人類(lèi)蛋白質(zhì)圖譜（HPA）等等，加速了我們對癌癥的整體了解。在這次的研究開(kāi)始前，研究人員首先從TCGA數據庫中提取了11000名癌癥患者中9666人的轉錄組和臨床數據，共覆蓋33個(gè)癌種。他們分析了這33種癌癥中的所有蛋白質(zhì)編碼基因（19571個(gè)）的表達水平，同時(shí)也分析了它們在HPA項目中162名健康志愿者的37種正常組織中的表達。

　　研究人員發(fā)現，有5000多個(gè)基因在癌癥患者和正常組織中都表達，還有2000多種基因在癌癥患者中表達但在正常組織中受到限制，它們大多能夠調控DNA的復制、細胞凋亡以及有絲分裂。

　　接下來(lái)，研究人員在這33種癌癥中選擇了17種常見(jiàn)癌癥，包括7932例腫瘤樣本。他們發(fā)現，患同一種癌癥的患者基因表達的個(gè)體差異很大，而總體來(lái)看，17種癌癥的基因表達又有很大的重疊。這意味著(zhù)對于一些患者來(lái)說(shuō)，他們的基因表達有可能會(huì )更加貼近于其他類(lèi)型的癌癥，而不是本身所患的癌癥，這對于靶向治療具有一定的指導意義。但是唯獨肝癌是個(gè)例外，它與其他類(lèi)型的癌癥幾乎沒(méi)有重疊，有著(zhù)相對獨特的表達。

　　研究人員對每個(gè)患者的生存時(shí)間等臨床數據和基因組數據進(jìn)行了Kaplan-Meier生存分析，得到了單個(gè)或是多個(gè)基因表達水平高低與生存期之間的關(guān)系，以此來(lái)鑒定“預后基因”。17種癌癥和19571個(gè)蛋白編碼基因共產(chǎn)生了1億多個(gè)Kaplan-Meier分析圖，最終根據分析圖的結果將這些基因分為了有利于預后（高表達與更長(cháng)的生存期有關(guān)）和不利于預后（高表達與更短的生存期有關(guān)）的基因。

　　不同的癌癥類(lèi)型中，有利和不利的基因比例也不同。值得注意的是，有2375個(gè)基因在不同的癌癥中對預后的作用是相反的，這也表明對預后基因表達的蛋白的功能研究是非常必要的。在這些預后基因中，只有少數已經(jīng)在過(guò)去的研究中被證明有預測患者預后的價(jià)值，比如與結直腸癌生存率有關(guān)的RBM3基因。

　　但是大多數基因都是以前沒(méi)有被研究或重視的，通過(guò)這次的成果，相關(guān)領(lǐng)域的研究人員也可以有針對性的對一些基因開(kāi)展研究，探究它們究竟是發(fā)揮主導作用還是只是隨著(zhù)其他的基因表達變化而變化。

　　但是如果想要應用于臨床的話(huà)，一次性分析一萬(wàn)多個(gè)基因是不太現實(shí)的，因此研究人員建議可以選擇每種癌癥中影響最大的5個(gè)有利基因和5個(gè)不利基因，通過(guò)它們也能進(jìn)行生存分析，做臨床預測。

　　在17種癌癥中，對于本身3年生存率很高的癌癥（睪丸癌和前列腺癌，都超過(guò)了95%），鑒定出的預后基因是相對較少的，可能是由于患者的生存期差異不大，因此還需要更大隊列的研究才能確定更多的預后基因。既然有少的，那就一定有多的，肝癌和腎癌就是其中“翹楚”，它們分別有2892和6070個(gè)預后基因，其他癌癥最多也沒(méi)有超過(guò)2000。而其中腎癌的2892個(gè)預后基因中，有2629個(gè)都是不利預后的，比例高的驚人。

　　研究人員又檢查了不同癌癥類(lèi)型之間預后基因的重疊情況，對于大多數癌癥來(lái)說(shuō)，它們“共享”的預后基因都不多，而且沒(méi)有一個(gè)基因被7種以上的癌癥共享。在有利預后基因中，只有肝、腎、肺和胰腺癌的顯著(zhù)重疊，而不利預后基因中，則是腎、乳腺、肺和胰腺癌的重疊較為明顯。

　　研究人員發(fā)現，不利于預后的基因大多都和細胞增殖有關(guān)，包括有絲分裂、細胞周期調控等。他們單獨研究了與細胞周期調控有關(guān)的314個(gè)基因，其中194個(gè)（62%）的基因都屬于不利基因，至少在一種癌癥中有表達量的增加。然而這些基因在不同癌癥間共享的不多，這說(shuō)明雖然它們雖然都是不利預后的基因，但是靶向同一個(gè)在不同的癌癥中效果是不同的。

　　以肝癌為例，和其他癌癥共享（淺橘色）或是獨有的（玫粉色）不利預后的調控細胞代謝的基因

　　研究人員進(jìn)一步分析了與總體高生存率相關(guān)的高表達基因，這些有利預后基因大多被認為在正常組織中高表達，而在腫瘤組織中表達減少。仍然以肝癌為例，研究人員發(fā)現66%的在正常肝臟組織中高表達的基因在肝癌患者或是肝癌細胞系中表達下降，而它們的表達量與腫瘤的分級呈負相關(guān)。

　　按照目前常用的三級分級法，腫瘤以分化程度被分為G1-高分化、G2-中分化和G3-低分化，腫瘤的分級越高，分化程度越低，惡性程度越高，生長(cháng)越快，預后越差。而這次的分類(lèi)結果則顯示，這些組織高表達基因表達量越高，患者的預后越好，這與腫瘤分化等級越高，患者預后越差、存活率越低的已知概念相匹配。

　　研究人員還做了一些抗體的檢測，他們發(fā)現這些抗體的量也可以作為預測預后的因素之一。比如癌癥睪丸抗原在多個(gè)類(lèi)型的癌癥中表達，而在正常情況下中，它只會(huì )出現在免疫豁免部位，比如睪丸和胎盤(pán)。再次以肝癌為例，研究人員對正常肝臟、肝癌患者的活檢組織和肝癌細胞系中的睪丸抗原表達做了檢測，發(fā)現肝癌患者的活檢組織和肝癌細胞系中的表達量遠遠高于正常肝臟。

　　除了這些外，研究人員還將這次的數據和以前所用的基因組規模代謝網(wǎng)絡(luò )模型（GSMM，包含代謝物、基因和代謝中的生化反應，可以分析代謝，預測生長(cháng)情況）結合，為這次研究中的每個(gè)樣本建立了個(gè)體化的GSMM?；谶@個(gè)模型，研究人員可以研究腫瘤的代謝，分析不同的代謝條件下腫瘤的生長(cháng)速度，發(fā)現增加生長(cháng)速度的物質(zhì)，找到產(chǎn)生它所需的酶，通過(guò)控制酶的編碼基因來(lái)控制腫瘤的生長(cháng)。

　　最終，研究人員確定了2553種必需基因，可以抑制或殺死腫瘤，其中55個(gè)是在患者體內常見(jiàn)的。但是在這些必需基因中，絕大多數同時(shí)也影響著(zhù)正常組織的代謝，當進(jìn)行靶向測試時(shí)，正常的組織也受到了不小的傷害，這如果是在人體內，就會(huì )產(chǎn)生相應的副作用，因此這些必需基因對應的蛋白質(zhì)不適合作為藥物開(kāi)發(fā)的靶點(diǎn)。

　　不過(guò)，研究人員也預測，參與癌細胞核苷酸代謝的32個(gè)基因被靶向時(shí)，對健康組織是沒(méi)有太大毒副作用的，所以，它們倒是有可能成為潛在的治療靶點(diǎn)。這個(gè)模型的建立和分析是患者進(jìn)行個(gè)性化治療的一個(gè)途徑。

　　研究人員在一組非小細胞肺癌患者（357人）和一組結腸癌患者（60人）中驗證了他們發(fā)現的預后基因是否“靠譜”。在肺癌患者中，他們確定的100個(gè)影響最大的預后基因與從TCGA數據庫中得到的有高達74%的重疊。研究人員進(jìn)一步從中選擇了8個(gè)，對它們的表達進(jìn)行了分析，結果顯示它們的表達水平與預后結果確實(shí)顯著(zhù)相關(guān)。結腸癌患者中的實(shí)驗也得到了類(lèi)似結果，他們篩選出的6個(gè)基因的蛋白質(zhì)表達水平也全部與預后相關(guān)。

　　Uhlén教授表示：“這項研究與之前的類(lèi)似研究不同，它不是將注意力集中在與癌癥有關(guān)的突變上，而是所有的蛋白質(zhì)編碼基因的突變對下游的影響，我們首次展示了在大數據層面，基因表達水平的影響將如何改變醫學(xué)研究。我們很高興為全世界的癌癥研究人員提供了免費開(kāi)放獲取的資源庫，希望這有助于加快找到個(gè)性化癌癥治療所需的生物標志物。”