兩周前，中國醫學(xué)科學(xué)院和北京協(xié)和醫學(xué)院的林東昕院士和吳晨教授在消化領(lǐng)域頂級期刊《Gastroenterology》上發(fā)表研究，他們發(fā)現BRCA1相關(guān)蛋白BRAP是食管鱗狀細胞癌（ESCC）發(fā)展、轉移的重要蛋白，顯著(zhù)增強了ESCC的侵襲性！這也為ESCC的精準治療提供了一個(gè)可能的靶點(diǎn)。

　　ESCC占全部食管癌的90%，我國食管癌患者也主要表現為鱗癌。食管癌在發(fā)展中國家屬常見(jiàn)腫瘤，我國更是食管癌發(fā)生大國，河南、四川、福建和廣東等都是高發(fā)地區，河南安陽(yáng)、河北邯鄲以及晉東南地區食管癌死亡率居高不下。

　　根據WHO的統計，我國食管癌患者占到全球患者的一半，死亡人數也占到49%！食管癌侵襲性強，缺乏特異性，大多數患者確診時(shí)就已經(jīng)是中、晚期了，5年生存率只有39%和4%。

　　這次研究的兩位通訊作者之一的林東昕院士是我國著(zhù)名的腫瘤遺傳學(xué)專(zhuān)家，另一位80后的吳晨教授對于“吃瓜群眾”來(lái)說(shuō)可能更為熟悉，因為她曾是第十二屆“中國青年女科學(xué)家獎”的九位獲獎?wù)咧?，被各路媒體稱(chēng)贊“既有顏值，又有實(shí)力”。

　　吳晨教授致力于研究食管癌等消化系統惡性腫瘤，希望推動(dòng)食管癌的精準治療。在接受人民日報采訪(fǎng)時(shí)，吳晨教授表示，有一位食管癌領(lǐng)域的前輩曾說(shuō)過(guò)，食管鱗癌的問(wèn)題只能靠我們中國的科學(xué)家自己來(lái)解決。

　　通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），吳教授曾連續4年在《NatureGenetics》雜志上發(fā)表文章，他們陸續發(fā)現了11個(gè)與ESCC發(fā)病風(fēng)險或是患者預后及存活時(shí)間存在相關(guān)性的基因座（以基因表達蛋白的功能劃分，如果不同基因功能相近，那么可以看做是一個(gè)基因座上的）。

　　患者的預后和存活時(shí)間與腫瘤的侵襲性和轉移能力密切相關(guān)，于是研究人員希望在這些“候選人”中確定是不是真的有哪位促進(jìn)了ESCC的進(jìn)展，增加了腫瘤的侵襲性和轉移，將相關(guān)性進(jìn)一步確定為因果性。

　　在這次新的研究中，他們對相關(guān)的47個(gè)基因及表達的蛋白進(jìn)行了逐一地排查，最終發(fā)現，BRCA1相關(guān)蛋白（BRAP）正是他們要找的這個(gè)“關(guān)鍵一號”。

　　在體外的3個(gè)癌細胞系的實(shí)驗中，47個(gè)基因中的10個(gè)促進(jìn)了癌細胞的遷移，8個(gè)抑制了遷移。在它們之中，有兩位表現特別“出色”，一個(gè)是糖蛋白基因AHSG，還有一個(gè)就是BRAP，當敲低它們時(shí)，三個(gè)細胞系中癌細胞的遷移都被抑制，而其他的都只能作用于一個(gè)或是兩個(gè)細胞系。

　　接下來(lái)，研究人員檢測了他們跟蹤隨訪(fǎng)的94位確診ESCC患者的AHSG和BRAP的水平，利用統計學(xué)方法計算出了這兩個(gè)基因與生存時(shí)間之間的相關(guān)性，發(fā)現高表達BRAP患者的死亡風(fēng)險竟然會(huì )比低表達患者增加141%（風(fēng)險比HR＝2.41）！此外，生存期縮短也與BRAP的高表達顯著(zhù)相關(guān)（I、II期患者風(fēng)險比為3.43，III、IV期患者為2.00）。90%的腫瘤組織與非腫瘤組織相比都有BRAP的高表達，而AHSG卻沒(méi)有發(fā)現這些表現和相關(guān)性。

　　患者生存率隨時(shí)間變化曲線(xiàn)，左：全部患者；中：II期患者；右：III、IV期患者，紅色曲線(xiàn)為BRAP高表達，藍色為低表達

　　于是研究人員開(kāi)始專(zhuān)注于BRAP，BRAP是BRCA1的相關(guān)蛋白，可以識別BRCA1的信號，在乳腺癌和卵巢癌中都發(fā)揮著(zhù)作用。當研究人員將敲低了BRAP的癌細胞系轉移到小鼠體內后，與未敲低的相比，腫瘤的肺轉移得到了很好的抑制。

　　接下來(lái)就是探究原因的時(shí)候了，BRAP是通過(guò)什么途徑增加了癌細胞的侵襲性，導致了ESCC的轉移呢？通過(guò)對過(guò)去研究的回顧，研究人員發(fā)現敲低冠狀動(dòng)脈內皮細胞的BRAP會(huì )抑制NF-κB（一種轉錄因子蛋白）信號通路[8]，而NF-κB信號通路的異常激活又與多種癌癥的進(jìn)展和轉移有關(guān)。因此，研究人員猜測，可能在ESCC中，BRAP也是通過(guò)NF-κB通路來(lái)介導腫瘤轉移的。

　　通過(guò)抑制BRAP蛋白，研究人員發(fā)現NF-κB通路的信號有90%被抑制，同時(shí)，NF-κB蛋白的核易位也被抑制。這是什么意思呢？在正常細胞中，NF-κB會(huì )和另一個(gè)抑制它的蛋白結合形成復合體，這樣的NF-κB處于失活狀態(tài)，默默地生活在細胞質(zhì)中，不能“搞事情”。

　　然而當出現了一些炎癥因子或紫外線(xiàn)等外界刺激時(shí)，這個(gè)抑制蛋白會(huì )“背叛”、脫離它們的復合體，被修飾后降解，沒(méi)有了抑制蛋白，NF-κB就從失活狀態(tài)被“激活”了，掙脫了“束縛”的它會(huì )迅速從細胞質(zhì)進(jìn)入細胞核，這就是NF-κB的“核易位”。進(jìn)入細胞核后，作為一個(gè)轉錄因子，它會(huì )誘導與它相關(guān)基因的轉錄，開(kāi)啟了NF-κB信號通路異常激活的大門(mén)，NF-κB就會(huì )開(kāi)始“搞事情”，助力腫瘤的發(fā)展了。

　　當研究人員刺激BRAP過(guò)表達時(shí)，NF-κB的核易位也相應地增加了。這說(shuō)明，ESCC的發(fā)展是通過(guò)BRAP的過(guò)表達，刺激NF-κB核易位的發(fā)生，使得NF-κB信號通路被“打通”，然后幫助ESCC發(fā)展和轉移。

　　當研究人員用NF-κB抑制劑PDTC來(lái)處理ESCC細胞系時(shí)，癌細胞的遷移和發(fā)展被抑制，BRAP的表達量也得到了控制。于是，研究人員坐實(shí)了他們的觀(guān)點(diǎn)：ESCC能?chē)虖埖匕l(fā)展和轉移正是因為BRAP開(kāi)辟了NF-κB這條“陰險小路”。

　　用PDTC處理高表達BRAP的癌細胞系（綠色）、不用PDTC處理高表達BRAP的（紅色）和BRAP表達正常的對照組（藍色）在遷移能力（migration）和侵襲性（invasion）的對比，對照組設置為1

　　除此以外，研究人員還一舉發(fā)現了兩個(gè)BRAP的幫兇——基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9）和血管內皮生長(cháng)因子C（VEGFC），它們也已經(jīng)被發(fā)現可能會(huì )通過(guò)NF-κB來(lái)促進(jìn)癌癥的進(jìn)展或轉移。在這次的研究中，ESCC細胞系BRAP過(guò)表達也“帶動(dòng)”了MMP9和VEGFC水平的升高，相應的，敲低BRAP則明顯降低了MMP9和VEGFC的水平。

　　綜合這些發(fā)現，研究人員總結，ESCC的發(fā)展和轉移是通過(guò)BRAP—NF-κB這條通路導致的，這是首次揭示出過(guò)表達的BRAP是NF-κB信號通路異常激活的重要因素，也提示其他的研究人員，BRAP和NF-κB都可能是治療ESCC潛在的重要靶點(diǎn)。