近日，廣州醫科大學(xué)附屬第三醫院特聘教授唐道林帶領(lǐng)的團隊，在胰腺癌的治療領(lǐng)域取得了突破性進(jìn)展，他們不僅發(fā)現了一種新的胰腺癌藥物，還闡明了程序性壞死的新型調控分子機制。

　　對于缺醫少藥，且表現極度惡劣的胰腺癌而言，唐教授團隊的新發(fā)現顯得彌足珍貴。相關(guān)的研究成果刊登在消化領(lǐng)域頂級期刊《腸胃病學(xué)》（胃腸病學(xué)研究排名第1的期刊，2016年影響因子為18.392）上。

　　人體胰腺位置隱匿，癌變早期癥狀不明顯，又加之缺乏特異的腫瘤標志物，因此胰腺癌的診斷極為困難，50%以上胰腺癌患者一經(jīng)診斷就處于中晚期。又因為對中晚期胰腺癌還缺乏有效的治療手段，它的中位生存期只有2-3個(gè)月，死亡率極高，5年生存率不足5%。既防不勝防、又無(wú)可奈何，胰腺癌堪稱(chēng)“癌中之王”！

　　2016年初，中國醫學(xué)科學(xué)院腫瘤醫院、國家癌癥中心赫捷院士，全國腫瘤登記中心陳萬(wàn)青教授等在CACancerJClin雜志上發(fā)表的中國癌癥統計數據顯示，預計2015年我國胰腺癌新發(fā)9萬(wàn)余例，死亡近8萬(wàn)例。是我國男性發(fā)病率和死亡率最高的十大癌癥之一。在美國，胰腺癌也是癌癥死亡的第4大死因。

　　目前，吉西他濱（gemcitabine，GEM）聯(lián)合紫杉醇（nab-paclitaxel）已經(jīng)成為歐美國家晚期胰腺癌治療的一線(xiàn)化療藥物，雖然聯(lián)合用藥比單獨使用GEM化療效果好一些，但治療效果依然不佳。

　　之前已有研究表明，腫瘤細胞內源性或獲得性的抗凋亡作用是胰腺癌耐藥的主要因素之一。因此，解決胰腺癌耐藥的突破口就在于改變胰腺癌細胞的“死法”，要么改變它抗凋亡的作用，要么從非凋亡途徑入手解決這一難題。

　　作為國際上自噬研究方向的學(xué)術(shù)帶頭人之一，唐道林教授認為程序性壞死（necroptosis）或許是一個(gè)有希望的突破口。

　　程序性壞死是細胞壞死的一種特殊表現形式，最早由著(zhù)名華人科學(xué)家、美國國家科學(xué)院院士袁鈞瑛教授提出。與凋亡不同，程序性壞死這受一系列激酶調控的特殊程序性死亡方式，而且這種“死法”的附加產(chǎn)物還會(huì )招引免疫細胞對壞死細胞發(fā)起攻擊，引起炎癥。

　　已經(jīng)有科學(xué)家提出，從程序性壞死途徑出發(fā)或許可以治療癌癥。于是，唐教授也想試一試這種方式能不能殺死胰腺癌細胞。

　　為了找到能夠抑制胰腺癌細胞生長(cháng)的藥物，唐教授帶領(lǐng)團隊首先采用胰腺癌中的主要類(lèi)型，胰腺導管癌細胞系，測試了273種市售的激酶抑制劑對胰腺導管癌細胞的毒性作用。

　　最終他們發(fā)現一種編號為CCT137690的藥品能夠高效抑制或殺死胰腺導管癌細胞，而且對正常的胰腺導管上皮細胞沒(méi)有毒副作用。

　　由于CCT137690在胰腺導管癌治療中的具體作用機制還不清楚，于是，他們決定對一探究竟。

　　一開(kāi)始，他們發(fā)現CCT137690處理后的胰腺導管癌細胞會(huì )表現出凋亡、自噬、鐵死亡和程序性壞死等死亡特點(diǎn)。進(jìn)一步的研究發(fā)現，只有采用程序性壞死抑制劑，才能減少CCT137690導致的細胞死亡。敲除或敲低程序性壞死途徑中的3個(gè)關(guān)鍵蛋白，都能抵抗CCT137690的細胞毒性。這表明CCT137690是通過(guò)誘導程序性死亡來(lái)殺死胰腺導管癌細胞的。

　　此外，他們還發(fā)現敲除程序性壞死途徑中的3個(gè)關(guān)鍵基因（RIPK1，RIPK3和MLKL）后，CCT137690誘導產(chǎn)生的致炎物質(zhì)的釋放被阻斷了?？磥?lái)這3個(gè)關(guān)鍵基因對CCT137690誘導的胰腺導管癌細胞程序性死亡，進(jìn)而招引免疫細胞攻擊腫瘤細胞來(lái)說(shuō)是不可或缺的。

　　CCT137690作為極光激酶抑制劑究竟是如何與程序性壞死聯(lián)系起來(lái)的呢？之前已經(jīng)有研究發(fā)現，極光激酶有A、B、C三種，而且在不同的腫瘤細胞類(lèi)型中，CCT137690抑制的極光激酶有所不同。在本研究中，唐教授發(fā)現，CCT137690是抑制了極光激酶A的活性，才導致了胰腺導管癌細胞的程序性壞死。

　　進(jìn)一步探究發(fā)現，在沒(méi)有CCT137690的情況下，極光激酶A與程序性壞死相關(guān)的兩個(gè)重要蛋白（RIPK1和RIPK3）結合了，抑制了程序性壞死的發(fā)生。而CCT137690的出現，恰恰是阻斷了三者的結合，最終促進(jìn)了細胞的程序性壞死。同時(shí)，他們還發(fā)現一個(gè)叫GSK3β的蛋白也參與了這一過(guò)程，極光激酶A活性的降低，導致了GSK3β活性的升高，也可以促進(jìn)程序性壞死。

　　在原位移植的胰腺癌小鼠模型中，采用CCT137690治療的小鼠，與未經(jīng)治療的對照組小鼠相比，其腫瘤增長(cháng)減緩、血清中致炎物質(zhì)的水平增高了，抗腫瘤的免疫細胞的數量也增加了，小鼠的存活時(shí)間大大延長(cháng)了，而AURKA活性降低了。這表明CCT137690抑制了AURKA，并通過(guò)程序性壞死釋放出來(lái)的致炎物質(zhì)來(lái)引起免疫細胞的抗癌作用，進(jìn)而抑制腫瘤生長(cháng)的。

　　為了進(jìn)一步探究程序性壞死相關(guān)的蛋白與胰腺癌患者生存期的關(guān)系，研究團隊分析了130名乳腺癌患者的基因表達及患者生存信息。他們發(fā)現AURK和GSK3β的高表達與患者的生存時(shí)間縮短相關(guān)。而與程序性壞死相關(guān)的3個(gè)基因的表達水平與患者的生存時(shí)間并沒(méi)有相關(guān)性。這意味著(zhù)程序性壞死的負調控因子的表達情況，可以作為胰腺膽管癌患者疾病進(jìn)展的標志物，而那三個(gè)正調控因子則不具備這個(gè)能力。

　　唐教授團隊的研究表明，極光激酶A是程序性壞死的負調控蛋白，它的抑制劑CCT137690可以在體外和多種動(dòng)物模型上顯著(zhù)誘導胰腺癌腫瘤細胞死亡。這意味著(zhù)CCT137690作為一種新型的抗胰腺癌藥物治療策略，有進(jìn)入臨床開(kāi)展人體試驗的價(jià)值。

　　此外，他們的研究還預示著(zhù)，AURK和GSK3β基因的表達情況還可以作為胰腺癌預后差的標志物。