糖尿病是一種在全球范圍快速增長(cháng)的流行病，據統計，2015年全球患有糖尿病的人多達4.15億，且這一數字在2040年可能會(huì )增長(cháng)到6.4億。進(jìn)一步統計顯示，2015年全球因為糖尿病及其并發(fā)癥死亡的人數多達500萬(wàn)，是全球死亡的主要原因之一。
近來(lái)，藥物研究人員開(kāi)發(fā)了多類(lèi)2型糖尿病藥物的治療選擇，比如DPP-4抑制劑、GLP-1類(lèi)似物以及SGLT2抑制劑。
生產(chǎn)工藝
Januvia(Sitagliptin，捷諾維)是第一個(gè)獲FDA批準的一線(xiàn)DPP-4抑制劑，給藥頻率為一天一次。由于DPP-4在臨床上取得的顯著(zhù)效果，吸引了全球諸多糖尿病藥物開(kāi)發(fā)人員的關(guān)注，現有的主要開(kāi)發(fā)方向是尋找長(cháng)半衰期的DPP-4抑制劑，從而降低藥物的副作用。
奧格列汀(Omarigliptin)就是在這種環(huán)境下開(kāi)發(fā)出來(lái)的重磅DPP-4抑制劑，該藥物分子是一種長(cháng)效DPP-4抑制劑，治療2型糖尿病的給藥頻率為一周一次，該藥物2015年已成功在日本上市。
現存的奧格列汀(Omarigliptin)工業(yè)化生產(chǎn)工藝路線(xiàn)，該工藝以廉價(jià)的二苯亞甲基甘氨酸甲酯9為初始原料，以高手性控制、高產(chǎn)率及百公斤級的規模得到了奧格列汀。但研究人員指出，雖然該工藝高效實(shí)用，仍然有改進(jìn)的空間。具體來(lái)說(shuō)，工藝開(kāi)發(fā)人員希望可以通過(guò)改進(jìn)，減少保護基的使用。出于該考慮，研究人員對關(guān)鍵中間體4的合成進(jìn)行了重新設計。
研究人員預計關(guān)鍵中間體4可以通過(guò)化合物11通過(guò)硝基還原并Boc保護氨基得到；而化合物11可由化合物12通過(guò)硼氫化氧化反應得到；化合物12可以由化合物14與丙烯醛縮合得到；化合物14可由原料15經(jīng)不對稱(chēng)Henry反應得到。根據這一設計，研究人員對奧格列汀(Omarigliptin)關(guān)鍵中間體4的合成進(jìn)行了逐步探索。
首先，研究人員對中間體14的合成條件進(jìn)行了篩選，如圖四所示，研究人員篩選了10余種手性配體，結果發(fā)現手性配體L6可以取得較高的ee值(88%)。
進(jìn)一步的條件篩選，研究人員發(fā)現在圖五所示的條件下，可以以92%的產(chǎn)率得到化合物14，ee值也高達93%。
接著(zhù)，研究人員采用圖六所示的"一鍋法"合成了手性化合物12a，ee值高達99%。
得到中間體12后，通過(guò)硼氫化氧化反應可得到化合物11，然后在Raney-Ni催化的氫化還原條件下還原化合物11中的硝基得到氨基化合物后經(jīng)Boc保護即可得到關(guān)鍵中間體4,。然后經(jīng)現有的工業(yè)化生產(chǎn)路線(xiàn)即可得到目標產(chǎn)物奧格列汀(Omarigliptin)。
總的來(lái)說(shuō)，默沙東新的研究，開(kāi)發(fā)了一條糖尿病藥物奧格列汀(Omarigliptin)關(guān)鍵中間體4的高效合成路線(xiàn)，該路線(xiàn)總收率高(50%)，手性控制效果好(ee值高)。新的研究為奧格列汀(Omarigliptin)不斷增長(cháng)的市場(chǎng)供應需求提供了強有力的保障。
適用于2型糖尿病患者；用于運動(dòng)，飲食、藥物控制不佳時(shí)，使用本藥能起到一定療效。
健客價(jià)： ￥62用于2型糖尿病。 單藥治療：可作為單藥治療，在飲食和運動(dòng)基礎上改善血糖控制。 聯(lián)合治療：當單獨使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時(shí)，可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運動(dòng)基礎上改善血糖控制。 重要的使用限制：由于對于1型糖尿病和糖尿病酮癥酸中毒的有效性尚未確定，故本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的患者。
健客價(jià)： ￥54單藥治療 本品配合飲食控制和運動(dòng)，用于改善2 型糖尿病患者的血糖控制。 與二甲雙胍聯(lián)用 當單獨使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時(shí),可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運動(dòng)基礎上改善2 型糖尿病患者的血糖控制。本品單藥或與二甲雙胍聯(lián)合治療的推薦劑量為100 mg，每日一次。本品可與或不與食物同服。 腎功能不全的患者 輕度腎功能不全患者（肌酐清除率 [CrCl] ≥ 50 mL/min，相應的
健客價(jià)： ￥108用于飲食控制、減輕體重及運動(dòng)鍛煉不能有效控制其高血糖的2型糖尿病(非胰島素依賴(lài)型)患者。當單獨使用二甲雙胍不能有效控制其高血糖時(shí)，瑞格列奈可與二甲雙胍合用。治療應從飲食控制和運動(dòng)鍛煉降低餐時(shí)血糖的輔助治療開(kāi)始。
健客價(jià)： ￥48用于飲食控制、減輕體重及運動(dòng)鍛煉不能有效控制其高血糖的2型糖尿病(非胰島素依賴(lài)型)患者。瑞格列奈片可與二甲雙胍并用。二者并用時(shí)對控制血糖比各自單獨使用時(shí)更能達到協(xié)同功效。
健客價(jià)： ￥35用于飲食控制、減輕體重及運動(dòng)鍛煉不能有效控制其高血糖的2型糖尿病(非胰島素依賴(lài)型)患者。瑞格列奈片可與二甲雙胍并用。二者并用時(shí)對控制血糖比各自單獨使用時(shí)更能達到協(xié)同功效。
健客價(jià)： ￥25利格列汀與二甲雙胍和磺脲類(lèi)藥物聯(lián)合使用，配合飲食控制和運動(dòng)，可用于成年2型糖尿病患者的血糖控制。
健客價(jià)： ￥65用于飲食控制、減輕體重及運動(dòng)鍛煉不能有效控制其高血糖的2型糖尿病(非胰島素依賴(lài)型)患者。當單獨使用二甲雙胍不能有效控制其高血糖時(shí)，瑞格列奈片可與二甲雙胍合用。治療應從飲食控制和運動(dòng)鍛煉降低餐時(shí)的輔助治療開(kāi)始。
健客價(jià)： ￥62用于飲食控制、減輕體重及運動(dòng)鍛煉不能有效控制其高血糖的2型糖尿病(非胰島素依賴(lài)型)患者。當單獨使用二甲雙胍不能有效控制其高血糖時(shí)，瑞格列奈可與二甲雙胍合用。治療應從飲食控制和運動(dòng)鍛煉降低餐時(shí)血糖的輔助治療開(kāi)始。
健客價(jià)： ￥78用于飲食控制、降低體重及運動(dòng)鍛煉不能有效控制高血糖的Ⅱ型糖尿?。ǚ且葝u素依賴(lài)性）患者。瑞格列奈片可與二甲雙胍合用。與各自單獨使用相比，二者合用對控制血糖有協(xié)同作用。
健客價(jià)： ￥28用于飲食控制、降低體重及運動(dòng)鍛煉不能有效控制高血糖的Ⅱ型糖尿?。ǚ且葝u素依賴(lài)性）患者。瑞格列奈片可與二甲雙胍合用。與各自單獨使用相比，二者合用對控制血糖有協(xié)同作用。
健客價(jià)： ￥52捷諾達配合飲食和運動(dòng)治療，用于經(jīng)二甲雙胍單藥治療血糖仍控制不佳或正在接受二者聯(lián)合治療的2型糖尿病患者。
健客價(jià)： ￥329用于飲食控制、減輕體重及運動(dòng)鍛煉不能有效控制其高血糖的2型糖尿病(非胰島素依賴(lài)型)患者。瑞格列奈片可與二甲雙胍并用。二者并用時(shí)對控制血糖比各自單獨使用時(shí)更能達到協(xié)同功效。
健客價(jià)： ￥355對于飲食控制與運動(dòng)加服二甲雙胍或磺脲類(lèi)藥物未能滿(mǎn)意控制血糖水平的2型糖尿病患者。
健客價(jià)： ￥16用于飲食控制和運動(dòng)加服二甲雙胍或磺酰脲類(lèi)藥物，未能滿(mǎn)意控制血糖水平的2型糖尿病患者，可做為二線(xiàn)治療藥物。
健客價(jià)： ￥59.581．本品用于單純飲食控制及體育鍛煉治療無(wú)效的2型糖尿病，特別是肥胖的2型糖尿病。 2．對于1型或2型糖尿病，本品與胰島素合用，可增加胰島素的降血糖作用，減少胰島素用量，防止低血糖發(fā)生； 3．本品也可與磺脲類(lèi)口服降糖藥合用，具協(xié)同作用。
健客價(jià)： ￥24.51.本品用于單純飲食控制及體育鍛煉治療無(wú)效的2型糖尿病，特別是肥胖的2型糖尿病。 2.對于1型或2型糖尿病,本品與胰島素合用,可增加胰島素的降血糖作用,減少胰島素用量,防止低血糖發(fā)生。 3.本品也可與磺酰脲類(lèi)口服降血糖藥合用，具協(xié)同作用。
健客價(jià)： ￥34用于2型糖尿病。單一服用本品，并輔以飲食控制和運動(dòng)，可控制2型糖尿病患者的血糖。對于飲食控制和運動(dòng)加服本品或單一抗糖尿病藥物，而血糖控制不佳的2型糖尿病患者，本品可與二甲雙胍或磺酰脲類(lèi)藥物聯(lián)合應用。對
健客價(jià)： ￥46本配合飲食和運動(dòng)治療，用于二甲雙胍單藥治療達最大耐受劑量血糖仍控制不住或正在接受維格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療的成人2型糖尿病患者。
健客價(jià)： ￥185本品僅適用于其他降糖藥無(wú)法達到血糖控制目標的2型糖尿病患者。 單一服用本品，并輔以飲食控制和運動(dòng)，可控制2型糖尿病患者的血糖。 對于飲食控制和運動(dòng)加服本品或單一抗糖尿病藥物，而血糖控制不佳的2型糖尿病患者，本品可與二甲雙胍或磺酰脲類(lèi)藥物聯(lián)合應用。對服用最大推薦劑量二甲雙胍或磺酰脲類(lèi)藥物，且血糖控制不佳的患者，本品不可替代原抗糖尿病藥物，則需在其基礎上聯(lián)合應用。 飲食控制是2型糖尿病治療的措施
健客價(jià)： ￥78鹽酸二甲雙胍片： 1．本品用于單純飲食控制及體育鍛煉治療無(wú)效的2型糖尿病，特別是肥胖的2型糖尿病。 2．對于1型或2型糖尿病，本品與胰島素合用，可增加胰島素的降血糖作用，減少胰島素用量，防止低血糖發(fā)生； 3．本品也可與磺脲類(lèi)口服降糖藥合用，具協(xié)同作用。 硫辛酸膠囊：治療糖尿病多發(fā)性周?chē)窠?jīng)病變。
健客價(jià)： ￥525本品適用于治療2型糖尿病。單一服用本品，并輔以飲食控制和運動(dòng)，可控制2型糖尿病患者的血糖。對于飲食控制和運動(dòng)加服本品或單一抗糖尿病藥物，而血糖控制不佳的2型糖尿病患者，本品可與二甲雙胍或磺酰脲類(lèi)藥物聯(lián)合應用。對服用最大推薦劑量二甲雙胍或磺酰脲類(lèi)藥物，且血糖控制不佳的患者，本品不可替代原抗糖尿病藥物，則需在其基礎上聯(lián)合應用。飲食控制是2型糖尿病治療的措施之一。限制熱量、減輕體重和增加運動(dòng)均有助于提高
健客價(jià)： ￥38.9用于2型糖尿病。單一服用本品，并輔以飲食控制和運動(dòng)，可控制2型糖尿病患者的血糖。對于飲食控制和運動(dòng)加服本品或單一抗糖尿病藥物，而血糖控制不佳的2型糖尿病患者，本品可與二甲雙胍或磺酰脲類(lèi)藥物聯(lián)合應用。對服用最大推薦劑量二甲雙胍或磺酰脲類(lèi)藥物，且血糖控制不佳的患者，本品不可替代原抗糖尿病藥物，則需在其基礎上聯(lián)合應用。飲食控制是2型糖尿病治療的措施之一。限制熱量、減輕體重和增加運動(dòng)均有助于提高胰島素的敏
健客價(jià)： ￥49捷諾達配合飲食和運動(dòng)治療，用于經(jīng)二甲雙胍單藥治療血糖仍控制不佳或正在接受二者聯(lián)合治療的2型糖尿病患者。
健客價(jià)： ￥144
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