截至2016年2月，FDA共接收超過(guò)500份脂質(zhì)體品種的申報提交資料，其中約100份是作為聯(lián)合療法(與其他藥物聯(lián)合使用的脂質(zhì)體藥物)。其余的提交(脂質(zhì)體單獨使用)分別為3％NDAs，1％ANDAs和96％IND，包括Bio-INDs。

　　INDs申請包括新適應癥，新給藥途徑或新藥產(chǎn)品。大量的IND提交表明了作為脂質(zhì)體藥物應用的普及性。而ANDA提交數量相對較少可歸因于幾個(gè)原因。首先是早期上市的脂質(zhì)體藥品專(zhuān)利剛剛到期，剛開(kāi)始允許仿制產(chǎn)品。此外，脂質(zhì)體產(chǎn)品的復雜性也使得研發(fā)出與原研產(chǎn)品在體外和體內一致的仿制產(chǎn)品是相當困難的。

　　如圖1所示，1998年(Doxil?，DaunoXome?和AmBisome?批準后不久)提交的脂質(zhì)體產(chǎn)品申請最多。申請的脂質(zhì)體API除了多柔比星、柔紅霉素和兩性霉素B之外，還包括抗感染藥物，診斷試劑和生物分子，例如肽和核酸。API中應用最多的是鹽酸多柔比星(31％)。據推測，這個(gè)比例相對較高可能是由于以下原因：

　?、儆捎谄洫毺氐闹苿┓椒?，使用多柔比星鹽酸鹽的Doxil?顯示出較高的藥物包封率和腫瘤部位濃度；

　?、谄渌芯空?通過(guò)IND申請)使用Doxil?用于單一患者群體的緊急使用；

　?、劢?jīng)批準后，Doxil?增加了新適應癥和新給藥途徑(通過(guò)505(b)(2)申請)；

　?、芘R床上通過(guò)新處方制成了新的鹽酸多柔比星脂質(zhì)體產(chǎn)品。

　　在脂質(zhì)體產(chǎn)品的申請中，84％為靜脈注射給藥，排名第一位。這是由于靜脈給藥途徑是可使藥物直接進(jìn)入全身血液循環(huán)中，并具有100％生物利用度的最快方式。吸入是第二常見(jiàn)的給藥途徑，但目前還沒(méi)有產(chǎn)品上市。針對吸入給藥途徑產(chǎn)品的大量開(kāi)發(fā)的一個(gè)原因可能是由于通過(guò)吸入可以更有效地治療一些疾病，例如哮喘、肺部感染、肺移植免疫抑制和肺癌等。吸入給藥途徑制劑的開(kāi)發(fā)通常是復雜的，因為除了與產(chǎn)品處方相關(guān)的復雜性之外，傳遞裝置的性質(zhì)也成為質(zhì)量控制的重要因素。此外，控制粒徑分布和游離藥物的百分比，在吸入性脂質(zhì)體產(chǎn)品早期開(kāi)發(fā)研究中是十分重要的。

　　腫瘤(包括頭頸部，肝，肺，血液)是脂質(zhì)體產(chǎn)品開(kāi)發(fā)中最常見(jiàn)的適應癥(63％)。這是由于脂質(zhì)體產(chǎn)品可以靶向于腫瘤位置而用于治療多種類(lèi)型的腫瘤。此外，抗腫瘤藥物還存在溶解性和毒性問(wèn)題，因此采用脂質(zhì)體這種載體來(lái)傳遞藥物是非常適用的。其他常見(jiàn)的適應癥是感染(肺，真菌)，眼部疾病和疼痛(圖3)。

　　脂質(zhì)體的質(zhì)量問(wèn)題分為特異性和非特異性。

　　脂質(zhì)體特異性質(zhì)量問(wèn)題是指與脂質(zhì)體劑型的特有屬性有關(guān)。例如脂質(zhì)降解產(chǎn)物、脂肪酸組成、粒徑、藥物包封率、脂雙層和脂質(zhì)相轉變溫度等。因為這些參數是脂質(zhì)體劑型的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。類(lèi)似地，在生產(chǎn)中涉及脂質(zhì)體制劑的具體過(guò)程控制或生產(chǎn)細節也被認為是脂質(zhì)體特異性的。例如粒徑和粒徑分布是脂質(zhì)體特異性質(zhì)量問(wèn)題，因為它影響著(zhù)脂質(zhì)體特異性CQAs。

　　與藥物產(chǎn)品相關(guān)的質(zhì)量問(wèn)題如檢測、殘留溶劑、重金屬、外觀(guān)、鑒別等則被認為是非特異性的，因為它們也適用于包括片劑、乳劑等的任何制劑類(lèi)型。例如，沒(méi)有提供生產(chǎn)溶液與制造設備的相容性研究是屬于非特異質(zhì)量問(wèn)題的一個(gè)例子。

　　1、脂質(zhì)體特異性問(wèn)題

　　根據數據分析，脂質(zhì)體產(chǎn)品提交資料確定的總體質(zhì)量問(wèn)題中有47％存在特異性質(zhì)量問(wèn)題。根據性質(zhì)分類(lèi)，將分為以下幾類(lèi)：產(chǎn)品特性/規范，原輔料控制，生產(chǎn)和產(chǎn)品穩定性(詳見(jiàn)圖4)

　　(1)產(chǎn)品特性/規格(41%)

　　由于脂質(zhì)體自身具有復雜的物理化學(xué)性質(zhì)，而且這些復雜的性質(zhì)對產(chǎn)品的性能具有較大的影響，另外從產(chǎn)品批次間重現性，批次間釋放相似性，以及在A(yíng)NDAs的情況下比較仿制產(chǎn)品與參比藥物(RLD)的角度來(lái)看，對脂質(zhì)體產(chǎn)品(或原研產(chǎn)品)進(jìn)行徹底的表征是十分重要的。表征的內容主要包括脂質(zhì)體的CQAs，例如粒徑大小，脂質(zhì)體雜質(zhì)，體外藥物釋放，脂雙層，游離和包封藥物比例等。這些CQAs中的一些項目是在監管機構審評提交的脂質(zhì)體申報材料中常見(jiàn)的問(wèn)題，詳細討論如下：

　?、倭?/p>

　　脂質(zhì)體的粒徑和粒徑分布影響著(zhù)產(chǎn)品的體內生物分布和藥物藥代動(dòng)力學(xué)等性質(zhì)。為了達到仿制產(chǎn)品和RLD的一致性，平均粒徑和粒徑分布通常應處于相似的范圍內。但用于報告的粒徑參數可能會(huì )根據所使用的技術(shù)和儀器參數而有所不同。例如，用于測定粒徑和粒徑分布的常用技術(shù)手段是動(dòng)態(tài)光散射(DLS)。但DLS的結果可能會(huì )根據儀器內置的算法和加權參數(強度，體積或數量)而變化?；谶@個(gè)問(wèn)題，在2015年發(fā)布了脂質(zhì)體草案指南的修訂版，指南已經(jīng)將平均粒徑的報告參數指定為體積或質(zhì)量分布(如果粒子密度已知)。此外，脂質(zhì)體產(chǎn)品的生物等效性(BE)指導原則建議將粒徑的報告參數修訂為具有多分散性的平均粒徑(體積或質(zhì)量分布)；粒徑分布(D10，D50和D90水平或具有SPAN的D50，即[(D90-D10)/D50])。FDA在進(jìn)行審查時(shí)會(huì )具體問(wèn)題具體分析，會(huì )根據每個(gè)產(chǎn)品根據自身的優(yōu)點(diǎn)進(jìn)行審查。因此FDA對于諸如粒徑分布這樣的項目沒(méi)有給出全面的建議，而是由藥品申請者提出，隨后由FDA進(jìn)行審查。

　?、谥|(zhì)降解產(chǎn)物

　　一般情況下，很難完全確定脂質(zhì)體產(chǎn)品的降解特征，特別容易忽視在產(chǎn)品生產(chǎn)和/或儲存期間可能形成的溶血脂質(zhì)。溶血脂質(zhì)會(huì )導致相關(guān)的毒性問(wèn)題(溶血和/或凋亡)，因此對于溶血脂質(zhì)含量的監測和控制屬于關(guān)鍵質(zhì)量參數，通常需要在生產(chǎn)過(guò)程和貨架期期間監測和控制脂質(zhì)體產(chǎn)品溶血脂質(zhì)含量。

　?、垠w外釋放

　　脂質(zhì)體產(chǎn)品的體外釋放試驗可以用于了解產(chǎn)品的體內行為，并且還可以用于評估產(chǎn)品質(zhì)量，生產(chǎn)過(guò)程控制以及CMC變化對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。另外體外釋放方法還能夠區分產(chǎn)品的可接受和不可接受的批次。2015年脂質(zhì)體指南草案中鼓勵建立脂質(zhì)體產(chǎn)品的體外和體內相關(guān)性(IVIVC)或體外/體內關(guān)系(IVIVR)，以建立合適的體外釋放方法，來(lái)預測脂質(zhì)體產(chǎn)品的體內性能。

　　(2)原輔料的控制(27%)

　　脂質(zhì)輔料是脂質(zhì)體生產(chǎn)的關(guān)鍵原料，并影響著(zhù)脂質(zhì)體產(chǎn)品的質(zhì)量和性能。因此FDA在審查時(shí)要求提供有關(guān)脂質(zhì)輔料的詳細信息，其重要地位與原料藥相當。脂質(zhì)輔料的技術(shù)參數可以包括但不限于來(lái)源，理化特性和降解產(chǎn)物(特別是溶血磷脂)。通?；贗CHQ3B指南中確定的鑒定和定量閾值對脂質(zhì)體產(chǎn)品中溶血磷脂和雜質(zhì)/降解產(chǎn)物在進(jìn)行監測和控制。此外，如果脂質(zhì)輔料來(lái)源于動(dòng)物組織，則應提供傳染性或牛海綿狀腦病(TSE/BSE)聲明，進(jìn)而對潛在的神經(jīng)系統疾病風(fēng)險進(jìn)行適當的控制。

　　鑒于脂質(zhì)體制劑的復雜性，應使用合適的分析方法來(lái)表征脂質(zhì)體藥物產(chǎn)品的CQAs，但這有時(shí)往往是困難的。使用不當的方法可能會(huì )產(chǎn)生錯誤的結果，從而使數據的可靠性被質(zhì)疑，因此應提供分析方法的詳細細節以及驗證報告，以證明該方法是敏感、準確、精確、可靠和穩定的。沒(méi)有這些方法的細節和驗證數據可能會(huì )對用于評估質(zhì)量屬性的分析方法的準確性和可重復性的產(chǎn)生擔憂(yōu)。用于表征CQAs不適當方法的實(shí)例是使用測定粒徑常用的動(dòng)態(tài)光散射(DLS)方法來(lái)測定游離和包封的藥物比率；使用相對不靈敏的薄層色譜法來(lái)測定未知雜質(zhì)；使用不能區分可接受和不可接受產(chǎn)品批次的體外釋放方法。

　　(3)生產(chǎn)(19%)

　　藥物申請將要提供有關(guān)生產(chǎn)步驟，使用設備，完整流程圖(包括起始原料，生產(chǎn)步驟和過(guò)程控制(IPC))以及持續時(shí)間(如適用)的完整信息。脂質(zhì)體的生產(chǎn)是一個(gè)復雜的過(guò)程，每個(gè)生產(chǎn)步驟都應通過(guò)適當的IPC進(jìn)行仔細控制和監控，以獲得產(chǎn)品良好的重現性。

　　FDA在審查脂質(zhì)體過(guò)程控制資料中確定的挑戰方面如下：

　?、賾跍p小粒徑的步驟前后分別測定粒徑和粒徑分布，以監測所采用粒徑減小技術(shù)的有效性。

　?、趹_定過(guò)濾器/膜完整性，擠出后的單個(gè)脂質(zhì)組成變化，滲濾和無(wú)菌過(guò)濾以監測過(guò)濾/擠出的有效性(這對于脂質(zhì)體制劑是重要的，因為脂質(zhì)可能結合/吸附于過(guò)濾材料，導致過(guò)濾器堵塞，膠體不穩定性和/或整體產(chǎn)品產(chǎn)量的降低)。

　?、蹜獪y定包裝前凍干粉末的填充重量和含水量，以評估凍干過(guò)程的有效性。

　　這些過(guò)程控制關(guān)鍵點(diǎn)被完整的列在表1中。在脂質(zhì)體產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中使用這些過(guò)程控制將有助于開(kāi)發(fā)具有良好的批間重現性的高質(zhì)量產(chǎn)品。

　　生產(chǎn)過(guò)程的不完整流程圖/描述以及不完整的工藝參數信息可能反映出一個(gè)不全面的控制過(guò)程，這可能導致藥品質(zhì)量低下，重現性差。換言之，如果生產(chǎn)過(guò)程中的每個(gè)步驟沒(méi)有被很好的界定，而且沒(méi)有通過(guò)過(guò)程測試進(jìn)行仔細的控制，則最終產(chǎn)品可能存在質(zhì)量控制和批次間變化的問(wèn)題。在監管方面，如果用于審查的生產(chǎn)過(guò)程信息有限，可能增加審查周期時(shí)間，最終延遲了批準的時(shí)間。

　　透徹了解生產(chǎn)過(guò)程以及使用適當的過(guò)程控制，可以實(shí)現良好的控制生產(chǎn)過(guò)程，并且在生產(chǎn)放大過(guò)程中不太可能遇到障礙。通過(guò)在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的早期階段應用設計質(zhì)量(QbD)原則可以實(shí)現對適當過(guò)程控制的理解和認知。QBD在開(kāi)發(fā)過(guò)程中的應用有助于定義設計空間，為處方和生產(chǎn)過(guò)程提供靈活的選擇，以實(shí)現藥品的所需的質(zhì)量屬性。

　　(4)產(chǎn)品穩定性(7%)

　　脂質(zhì)體在熱力學(xué)上是不穩定的，因此容易存在物理不穩定性，例如在儲存期間出現融合或聚集。脂質(zhì)分子也容易發(fā)生化學(xué)不穩定性，例如水解(形成溶血脂質(zhì))和在儲存過(guò)程中的氧化降解。穩定性方案中應包括在粒徑，脂質(zhì)降解產(chǎn)物(溶血脂質(zhì)和脂肪酸含量)，相變溫度等方面的測試，以確保脂質(zhì)體產(chǎn)品在儲存期間的的物理和化學(xué)穩定性。

　　在制備脂質(zhì)體產(chǎn)品應用時(shí)需要注意的關(guān)鍵方面包括脂質(zhì)體產(chǎn)品的表征，脂質(zhì)輔料的CMC/分析方法和驗證、生產(chǎn)過(guò)程、處方組成和穩定性。這些關(guān)鍵方面可能會(huì )影響脂質(zhì)體產(chǎn)品質(zhì)量，安全性和有效性，其中粒徑和脂質(zhì)降解產(chǎn)物需要最多的關(guān)注。FDA在Doxil?和AmBisome?修訂的脂質(zhì)體指南和生物等效性指導原則中已經(jīng)明確提出了與粒徑數據相關(guān)的建議。另外控制脂質(zhì)降解產(chǎn)物的限制(根據ICH指南)也是不可避免的。

　　2、非特定問(wèn)題

　　除脂質(zhì)體特異性質(zhì)量問(wèn)題外，還有其他問(wèn)題不是產(chǎn)品特異性的(即與脂質(zhì)體產(chǎn)品無(wú)關(guān))(圖5)。大多數這些問(wèn)題被歸類(lèi)為雜項(23%)，具體涉及文件不完整(缺少分析證明書(shū)、授權書(shū)、環(huán)境評估/分類(lèi)排除和cGMP認證)和數據不一致。在提交給審查機構之前，對申請的全面審查可以幫助確保沒(méi)有數據差異(原始和修訂數據，分析證明書(shū)和釋放規范)，并且申請材料包括所有必需的文件。

　　緊隨雜項之后是生產(chǎn)和包裝(21%)和原料藥(19%)這兩個(gè)類(lèi)別。如果產(chǎn)品涉及新化學(xué)/分子實(shí)體，審評者將著(zhù)重考慮生產(chǎn)，表征(如外觀(guān)，鑒定，雜質(zhì)，測定，殘留溶劑等)和穩定性的完整細節。剩余的非特異性問(wèn)題與藥品穩定性(18%)，規范(15%)和組成(4%)有關(guān)。

　　其中的幾個(gè)問(wèn)題對于藥品質(zhì)量和性能至關(guān)重要。例如，在一些申請中，沒(méi)有進(jìn)行產(chǎn)品溶液與生產(chǎn)設備的相容性研究，缺少容器封閉性測試，未測試注射用藥物的生物負載和顆粒物質(zhì)。一些申請中缺少使用過(guò)程中的穩定性數據。一些脂質(zhì)體產(chǎn)品在患者給藥前需要稀釋?zhuān)驗橄♂屵^(guò)程中可能影響產(chǎn)品的物理化學(xué)性質(zhì)，因此要求提供使用過(guò)程的穩定性研究。脂質(zhì)體產(chǎn)品像其他復雜處方產(chǎn)品一樣，本質(zhì)上是復雜的，ICHQ8，Q9和Q10指導原則推薦采用QbD方法。另外在一些申請中，釋放和穩定性方面沒(méi)有測試一些關(guān)鍵質(zhì)量屬性。