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逆鱗——抗鱗癌藥物治療方案簡(jiǎn)述

摘要:非小細胞肺癌主要又分為鱗癌、腺癌和大細胞癌。由于目前針對鱗癌的靶向藥物非常缺乏,藥物能夠提高的總生存期也很有限,鱗癌大概是幾種肺癌類(lèi)型中最難啃的一塊骨頭。

  肺癌是全世界發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤,按組織病理學(xué)可以分為小細胞肺癌(smallcelllungcancer,SCLC)和非小細胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)。非小細胞肺癌主要又分為鱗癌、腺癌和大細胞癌。由于目前針對鱗癌的靶向藥物非常缺乏,藥物能夠提高的總生存期也很有限,鱗癌大概是幾種肺癌類(lèi)型中最難啃的一塊骨頭。本文就要介紹一下,目前為止,針對鱗癌在臨床試驗中呈現出陽(yáng)性結果的通用藥物治療方案;并對這些藥物的作用機理作以簡(jiǎn)要闡釋。

  一線(xiàn)治療仍然是以鉑類(lèi)為基礎的二聯(lián)標準化療

  肺癌的一線(xiàn)治療向來(lái)遵循一條簡(jiǎn)單粗暴的原則:有突變的患者吃靶向藥,沒(méi)有突變的患者選擇標準化療。然而在鱗癌治療上,針對EGFR、ALK突變的酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)藥效極其差強人意,因此一線(xiàn)治療仍然是以鉑類(lèi)為基礎的二聯(lián)標準化療。

  以往的臨床研究證明,順鉑/紫杉醇、順鉑/吉西他濱、順鉑/多西他賽、卡鉑/紫杉醇,這四種標準方案治療鱗癌的療效基本沒(méi)有差別。2008年發(fā)表在JCO上的一項研究表明,在非鱗癌中更適合使用順鉑/培美曲塞,而鱗癌則適合順鉑/吉西他濱。2012年,在卡鉑/白蛋白紫杉醇vs標準的卡鉑/紫杉醇的化療方案研究中,盡管鱗癌對白蛋白紫杉醇有較高的響應率(41%vs24%),不過(guò)這個(gè)響應率并沒(méi)有進(jìn)一步轉化為生存率的差別。綜上可見(jiàn),近十余年來(lái),在晚期鱗癌的細胞毒類(lèi)藥物治療上,基本沒(méi)有特別大的突破。

  順鉑和吉西他濱是兩種典型的細胞毒類(lèi)藥物(cytotoxicagents),也就是通常所說(shuō)的狹義的“化療藥物”。順鉑(Cisplatin)是第一個(gè)用于癌癥治療的鉑類(lèi)化合物,是屬于直接破壞DNA結構的藥物。順鉑的順式構象使得DNA鏈上鄰近的鳥(niǎo)嘌呤殘基形成交叉聯(lián)結,從而干擾癌細胞的DNA復制。

  吉西他濱(Gemcitabine)又名雙氟脫氧胞苷,是一種氟化的胞苷類(lèi)似物,因此屬于抗代謝物(antimetabolites)。吉西他濱的二磷酸形式抑制核糖核苷酸還原酶,也就抑制了核苷酸的合成,從而干擾癌細胞的DNA合成與復制。

  另外值得一提的是,2015年11月FDA批準了一種新的一線(xiàn)治療聯(lián)合方案,即在順鉑/吉西他濱的基礎之上,加入Necitumumab。Necitumumab是一個(gè)對非鱗癌患者無(wú)效的靶向表皮生長(cháng)因子受體(EGFR)的單克隆抗體。該藥的臨床研究入組的是IV期肺鱗癌患者,不要求檢測EGFR是否陽(yáng)性,最終結果是總生存期提高了1.6個(gè)月,可見(jiàn)效果依然比較有限。與Necitumumab相似,另一個(gè)EGFR抑制劑西妥昔單抗(Cetuximab)在一項臨床研究中也表現出了延長(cháng)鱗癌患者總生存期的作用,不過(guò)其作用只體現在EGFR陽(yáng)性亞組的患者中,該藥物的療效還需要更多的研究來(lái)確認。

  簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō),某些癌細胞的增殖需要表皮生長(cháng)因子的參與刺激,Necitumumab與西妥昔單抗的作用原理都是與表皮生長(cháng)因子受體的配體結合域結合,阻止表皮生長(cháng)因子受體的激活,從而抑制癌細胞的生長(cháng)與增殖。

  免疫檢驗點(diǎn)藥物是二線(xiàn)治療的標準方案

  這里的免疫檢驗點(diǎn)藥物指的就是近年來(lái)大名鼎鼎的PD-1/PD-L1抑制劑納武單抗(Nivolumab,商品名Opdivo)和派姆單抗(Pembrolizumab,商品名Keytruda)。Nivolumab傾向用于非PD-L1選擇性的患者;Pembrolizumab傾向用于PD-L1高表達的患者。臨床研究表明,一線(xiàn)治療失敗的晚期肺鱗癌患者給予Nivolumab單藥治療,相比于多西他賽,Nivolumab能夠提高總生存期3.2個(gè)月(9.2mvs6.0m)。研究者還比較了PD-L1表達情況是否能夠影響藥物的反應率:結果顯示,隨著(zhù)PD-L1表達率的提高,患者能夠從Nivolumab的治療中獲益越大,不過(guò)即便PD-L1表達<1%的患者也能夠從Nivolumab的治療中獲益。FDA依據這個(gè)研究批準其用于非PD-L1選擇性的肺鱗癌患者。

  Pembrolizumab的臨床結果是,NSCLC患者對該藥的總反應率為23.5%,其中肺鱗癌患者的總反應率為26.3%。不過(guò),在PD-L1表達率大于50%的強陽(yáng)性肺鱗癌患者中,該藥反應率可以達到50.0%,這部分強陽(yáng)性的患者占全部肺鱗癌患者的25.2%。Pembrolizumab與化療相比又如何呢?在NSCLC患者(肺腺癌或鱗癌)的二線(xiàn)治療中,Pembrolizumab都優(yōu)于多西他賽。FDA依據這個(gè)研究批準Pembrolizumab用于PD-L1高表達的患者。

  癌癥的免疫療法是當前的研究熱門(mén),也堪稱(chēng)癌癥治療史上的一次革命。它包含免疫檢驗點(diǎn)抑制劑(如PD-1/PD-L1抗體、CTLA-4抗體)和T細胞過(guò)繼療法(如CAR-T、CAR-NK、TCR-T、TIL)等一系列不同的治療策略。PD-1全稱(chēng)程序性死亡受體1(programmeddeath1),是一種重要的免疫抑制分子,為CD28超家族成員。以PD-1為靶點(diǎn)的免疫調節在抗腫瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等方面均有重要的意義。其配體PD-L1也可作為靶點(diǎn),相應的抗體可以起到相同的作用。腫瘤細胞逃避T細胞摧毀的一種途徑是通過(guò)在它表面產(chǎn)生PD-L1,當免疫細胞T細胞表面的PD-1識別PD-L1后,可以傳導抑制性信號,T細胞就不能發(fā)現腫瘤細胞和向腫瘤細胞發(fā)出攻擊信號。PD-1免疫療法的作用機制是針對PD-1或PD-L1設計特定的蛋白質(zhì)抗體,阻止PD-1和PD-L1的識別過(guò)程,部分恢復T細胞功能,從而使T細胞可以殺死腫瘤細胞。

  二線(xiàn)治療的另外一個(gè)可選方案是多西他賽聯(lián)合雷莫蘆單抗

  雷莫蘆單抗(Ramucirumab)是血管內皮生長(cháng)因子受體2(VEGFR2)靶向的抗體藥物,在胃癌、結直腸癌治療中有一席之地。一項臨床研究比較進(jìn)展期肺癌的二線(xiàn)治療,在多西他賽單藥化療的基礎上增加Ramucirumab能夠進(jìn)一步提高生存期1.4個(gè)月。這是迄今為止第一個(gè)在進(jìn)展期鱗癌治療中顯示出優(yōu)勢的血管靶向藥物,雖然這個(gè)優(yōu)勢缺乏驚喜,但也不失為二線(xiàn)治療的一種選擇方式。

  實(shí)體瘤的生長(cháng)一定需要新生血管來(lái)運輸養料,那么就要借助一類(lèi)叫做血管內皮生長(cháng)因子的分子??寡苄律乃幬锞褪菍?zhuān)門(mén)阻斷這一路徑,從而抑制腫瘤的發(fā)展,縮小腫瘤的體積。再說(shuō)一下多西他賽(Docetaxel)。多西他賽與紫杉醇(Paclitaxel)類(lèi)似,屬于微管抑制劑(microtubuleinhibitors),也是一類(lèi)經(jīng)典的化療藥物。它們的作用原理是與β-微管蛋白亞單位結合,促進(jìn)微管聚合并抑制其解聚。聚合狀態(tài)下微管的穩定作用可以阻止細胞的有絲分裂,并最終導致細胞凋亡。

  阿法替尼:略有優(yōu)勢

  2016年4月,EMA和FDA雙雙批準阿法替尼(afatinib)用于治療晚期肺鱗癌。主要依據是2015年發(fā)表的一項臨床研究:針對IIIB/IV期鱗癌患者標準一線(xiàn)治療失敗后的二線(xiàn)治療方案,頭對頭比較阿法替尼和厄洛替尼(Erlotinib)的效果。結果顯示,從疾病控制率上阿法替尼優(yōu)于厄洛替尼(50.5%vs39.5%),但二者的客觀(guān)反應率都不算高(5.5%vs2.8%)。從生存期來(lái)看,阿法替尼優(yōu)于厄洛替尼0.7個(gè)月(2.6mvs1.9m),中位總生存期上阿法替尼也僅有1.1個(gè)月的優(yōu)勢(7.9mvs6.8m)。

  阿法替尼與其前輩吉非替尼和厄洛替尼相似,屬于小分子口服TKI,共同的作用機制是抑制EGFR信號通路。與吉非替尼和厄洛替尼不同的是,阿法替尼對EGFR和HER2具有非可逆性雙重抑制作用,甚至具備應用于既往EGFR抑制劑治療失敗后的NSCLC的可能性。

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