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一代傳奇抗抑郁藥——氟西汀

摘要:科學(xué)家認為5-HT再攝取是提升抑郁治療藥效的主要因素。但該類(lèi)藥物具有較為明顯的毒副作用。禮來(lái)科學(xué)家在尋找毒性較小單胺遞質(zhì)再攝取抑制劑過(guò)程中,見(jiàn)證了第二代抗抑郁劑選擇性5-HT再吸收抑制劑的誕生。

  氟西汀(Fluoxetine)是第一個(gè)上市的選擇性5-羥色胺(5-HT)再吸收抑制劑(SSRI)類(lèi)抗抑郁藥,其藥物形態(tài)為鹽酸氟西汀(Fluoxetinehydrochloride),商品名為“百優(yōu)解”(Prozac)。自上世紀70年代禮來(lái)公司研究開(kāi)發(fā)出氟西汀以來(lái),其創(chuàng )造了諸多輝煌,堪稱(chēng)一代傳奇,開(kāi)辟了抑郁癥藥物治療的新篇章。雖2001年后市場(chǎng)有所下滑,但目前仍是抗抑郁治療常用藥物之一。

  發(fā)現歷程

  第一代抑郁癥治療藥物為三環(huán)類(lèi)(Tricyclicantidepressants,TCAs)抗抑郁劑,均抑制突觸間隙中5-HT和去甲腎上腺素(NA)的再攝取,以增加突觸間隙中單胺遞質(zhì)的濃度??茖W(xué)家認為5-HT再攝取是提升抑郁治療藥效的主要因素。但該類(lèi)藥物具有較為明顯的毒副作用。禮來(lái)科學(xué)家在尋找毒性較小單胺遞質(zhì)再攝取抑制劑過(guò)程中,見(jiàn)證了第二代抗抑郁劑選擇性5-HT再吸收抑制劑的誕生。

  1970年,禮來(lái)藥物化學(xué)家BryanMolloy和藥理學(xué)家RobertRathburn合作開(kāi)發(fā)能夠克服TCAs類(lèi)心臟毒性和抗膽堿能作用的抗抑郁藥物。苯海拉明(Diphenhydramine)是抗組胺藥物,可治療鼻塞和過(guò)敏。Molloy經(jīng)研究發(fā)現苯海拉明和其它的一些抗組胺類(lèi)藥物能夠增強NA并抑制其它單胺類(lèi)再攝取。Molloy對苯海拉明進(jìn)行結構改造及優(yōu)化,經(jīng)過(guò)構效關(guān)系研究發(fā)現N-甲基乙基胺是發(fā)揮藥理作用必不可少的藥效團,故研究團隊保持苯海拉明側鏈不變,將苯海拉明的N,N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)-乙胺結構演變?yōu)楸窖趸桨纺负?,設計合成了一系列3-苯氧苯丙氨基化合物。藥理測試發(fā)現化合物L(fēng)Y94939(又稱(chēng)Nisoxetine)具有與TCAs類(lèi)抗抑郁藥物相同活性,即逆轉利血平誘導的小鼠體溫降低。體外靶點(diǎn)活性顯示,LY94939是一個(gè)徹頭徹尾的NA再攝取抑制劑,對5-HT和DA均無(wú)活性。

  1971年,Molloy結識了另一位導致氟西汀誕生的重要人物——DavidT.Wong。受ArvidCarlsson發(fā)現TCAs類(lèi)抗抑郁藥物Desipramine,Imipramine和Clomipramine在腦切片中5-HT再攝取活性能夠增強藥物活性啟發(fā),Wong認為結構上微弱的變化,有可能使得3-苯氧苯丙氨基系列化合物具有選擇性5-HT再攝取活性。于是,在Wong的建議下,又設計合成了五十多個(gè)化合物,并對之前3-苯氧苯丙氨基類(lèi)化合物重新進(jìn)行了體外5-HT、NA、DA再攝取抑制活性測試。一年后,禮來(lái)科學(xué)家總結出了3-苯氧苯丙氨基系列化合物構效關(guān)系,在這一系列化合物中,發(fā)現氟西汀體外5-HT再攝取活性最強。與LY94939和Desipramine不同,氟西汀在利血平誘導的小鼠體溫降低中沒(méi)有顯示出活性。

  由上表構效關(guān)系可以看出,3-苯氧苯丙氨基化合物中2個(gè)苯環(huán)均無(wú)取代時(shí),其對5-HT和NA的再攝取抑制活性(Ki)分別為102nM和200nM。驚奇的發(fā)現,在苯氧基對位引入三氟甲基(此化合物即氟西汀)后,對5-HT再攝取抑制活性提高了6倍(Ki=17nM),同時(shí)NA再攝取抑制活性降低了10倍以上(Ki=2703nM)。在苯氧基鄰位和間位引入取代基后,5-HT再攝取抑制活性降低;在對位引入F、Cl、CH3、OCH3等取代基后,5-HT活性也有相應下降;在這一系列研究中還發(fā)現,苯氧基鄰位取代能夠增強NA再攝取活性,如Nisoxetine、Tomoxetine。進(jìn)一步研究結果顯示,氟西汀對其它神經(jīng)遞質(zhì)靶點(diǎn)結合力較弱,具有較強靶點(diǎn)選擇性。

  大鼠腦內微透析技術(shù)同樣顯示了氟西汀體外5-HT再攝取抑制后,腦內不同區域5-HT含量增加,進(jìn)一步驗證了此類(lèi)藥物的作用機制。動(dòng)物體內行為學(xué)研究,確正了氟西汀的抗抑郁活性。

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