2017年5月初，阿斯利康公司宣布與德國Pieris制藥達成呼吸領(lǐng)域項目合作，阿斯利康使用后者的專(zhuān)有Anticalin平臺開(kāi)發(fā)吸入藥物治療哮喘，阿斯利康將支付首付款和近期里程碑付款總計5750萬(wàn)美元，Pieris將獲得總計里程碑和最終商業(yè)化付款可達21億美元，包括銷(xiāo)售分成?；趨f(xié)議，Pieris將在2017年推進(jìn)其臨床前項目PRS-060進(jìn)入I期臨床，該項目是靶向IL4Ra的哮喘候選藥物。

　　2017年6月，總部位于英國劍橋的生物制藥公司BicycleTherapeutics宣布獲得諸多重量級投資者總額5200萬(wàn)美金的B輪融資，用于繼續開(kāi)展雙環(huán)肽類(lèi)藥物針對不同類(lèi)型癌癥的臨床研究。

　　類(lèi)抗體支架蛋白簡(jiǎn)介

　　自上世紀80年代起，抗體藥物逐漸成為生物制藥產(chǎn)業(yè)增長(cháng)最快的領(lǐng)域。從1986年首個(gè)抗體藥開(kāi)始，截至2017年上半年，FDA共批準了70個(gè)抗體藥，其中2017年至今就有8個(gè)抗體藥物獲批上市?？贵w藥市場(chǎng)在30年間急速增長(cháng)至870億美元?？贵w藥物的優(yōu)勢主要體現在高度特異性、多樣化以及靶向專(zhuān)一等方面，然而隨著(zhù)基礎研究與臨床實(shí)踐的不斷深入，其天然局限性也越發(fā)明顯，表現在以下幾個(gè)方面：

　?、倏贵w體積較大，對組織、實(shí)體瘤等穿透性較差；

　?、诳乖Y合部位，即Fv區域如果較小，往往會(huì )導致輕重鏈的結合不穩定，同時(shí)也使得重組表達步驟過(guò)于困難，制約了其應用范圍；

　?、跢v區域由輕重鏈的六個(gè)抗體可變區組成，在制備全合成抗體庫時(shí)，往往無(wú)法同時(shí)變化六個(gè)可變區，其結構多樣性受到限制；

　?、芴腔目贵w藥物需要在昂貴的真核細胞株內培養，其優(yōu)化和發(fā)酵過(guò)程漫長(cháng)；

　?、莠F有的知識產(chǎn)權法律法規，對抗體藥物進(jìn)行了過(guò)度保護，限制了非專(zhuān)利人或實(shí)體對同類(lèi)抗體的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。

　　基于上述種種不足，尋找類(lèi)抗體支架蛋白藥物(antibody-likescaffolddrug)或非抗體支架蛋白藥物(non-antibodyscaffolddrug)逐漸成為新的基礎研究熱點(diǎn)和技術(shù)創(chuàng )新點(diǎn)。理想的非抗體大支架蛋白一般具有較小的體積(20-200殘基，一般抗體殘基數超過(guò)1500)，致密且熱穩定的結構，以及可變的表面區域。在過(guò)去的十幾年里，已有接近50種非抗體生物大分子支架被發(fā)現，并被證明可以通過(guò)加工獲得與天然不同的生物活性，如下表所示。

　　類(lèi)抗體支架藥物研發(fā)現狀

　　類(lèi)抗體支架蛋白的應用前景廣闊，既可以在基礎研究中發(fā)揮重大作用，又能應用于臨床診斷與治療。與傳統的抗體藥物相比，它具有很多明顯的優(yōu)勢，包括低成本、胞內高穩定性、弱免疫效應以及口服吸收等重要性質(zhì)，已成為藥物研發(fā)的熱點(diǎn)領(lǐng)域之一。目前該類(lèi)藥物研發(fā)管線(xiàn)前進(jìn)較為緩慢，但不乏亮點(diǎn)；其中向臨床研究推進(jìn)較快的幾類(lèi)分子結構及具體藥物信息如下表所示。

　　Kunitzdomain

　　蛋白分子所包含的抑制蛋白降解酶功能的活性結構域，或者說(shuō)蛋白酶抑制劑，通常由50-60個(gè)氨基酸構成富含二硫鍵的α-β折疊結構域，分子量約6kDa。常見(jiàn)的Kunitz類(lèi)型蛋白酶抑制劑有aprotinin(bovinepancreatictrypsininhibitor，BPTI)，阿爾茨海默病淀粉樣蛋白前體(APP)及TFPI(tissuefactorpathwayinhibitor)。

　　迄今為止，僅有一種類(lèi)抗體支架藥物Kalbitor獲得批準上市，歸屬于Kunitz結構域類(lèi)別。Ecallantide由Dyax公司(2015年被Shire公司收購)研發(fā)，于2009年11月27日獲得美國FDA批準上市，商品名為Kalbitor。Ecallantide是一種血漿激肽釋放酶抑制劑，與血漿激肽釋放酶結合并阻斷其結合位點(diǎn)，從而抑制HMW激肽原向緩激肽的轉化。該藥用于治療12歲及以上患者遺傳性血管性水腫。Kalbitor是一種皮下注射液，每瓶含10mg/mLecallantide，推薦劑量為每次30mg，分三次注射。