南方醫科大學(xué)南方醫院肝病中心從2008年開(kāi)始承擔“十一五”和“十二五”國家科技重大專(zhuān)項，聯(lián)合全國19個(gè)省市50余家臨床研究中心打造了一支在國際肝病領(lǐng)域具有重大影響力的臨床研究團隊，建立了統一的數據管理平臺和規范化的中心實(shí)驗室及樣本管理平臺。

　　2008年至今，通過(guò)大樣本、前瞻性、隨機對照研究（RCT），課題組多次提出符合我國國情的優(yōu)化抗病毒治療新方案，提升我國慢性乙型肝炎（CHB）患者臨床療效。2014年啟動(dòng)全國多中心、大隊列、真實(shí)世界研究（RWS），RWS無(wú)盲法，無(wú)隨機對照，無(wú)安慰劑治療，其研究結論可直接推之于臨床實(shí)踐，為臨床抗病毒藥物的選擇、肝炎防治指南的更新等提供客觀(guān)的對比依據，且能進(jìn)一步平衡臨床療效和成本效益。

　　乙型肝炎長(cháng)期隨訪(fǎng)隊列的建設

　　1.臨床研究網(wǎng)絡(luò )的建設

　　本研究中心過(guò)去開(kāi)展了多項多中心RCT，包括：EFFORT研究、EXCEL研究、EXPLORE研究、Dragon研究等，共有1597例患者，均持續隨訪(fǎng)長(cháng)達7年。目前有多項RWS隊列正在進(jìn)行中，其中截至2017年2月SEARCH-B研究已經(jīng)入組6133例患者，REALM延長(cháng)研究入組3268例患者。最近，美國食品藥品監督管理局在新英格蘭醫學(xué)雜志上發(fā)文呼應《21世紀治愈法案》并提出RWS將是未來(lái)研究的趨勢，相對RCT而言，RWS的研究范圍更廣，更具有代表性，能夠真實(shí)地反映研究情況。RWS不僅可以減少傳統研究的限制，而且還可以反映真實(shí)世界中治療藥物的臨床療效，為臨床選擇使用新藥及新型設備提供客觀(guān)的對比依據。通過(guò)真實(shí)世界數據，充分了解指南與實(shí)踐的差距，為指南的制訂與規范提供參考，而且還能平衡臨床療效和成本效益。筆者的隊列研究也逐漸從RCT轉向RWS，希望通過(guò)RCT及RWS建設乙型肝炎臨床研究網(wǎng)絡(luò )，連接患者疾病管理、療效及預后評估，最終實(shí)現治愈肝病的目標。在長(cháng)期隨訪(fǎng)的大隊列中探索與乙型肝炎抗病毒治療效果相關(guān)的生物標志物，進(jìn)一步提出基于生物標志物指導的治療策略；探索乙型肝炎治療新策略，驗證新策略的有效性和安全性；評估乙型肝炎患者長(cháng)期治療的結局，關(guān)注終點(diǎn)事件肝硬化、失代償肝硬化相關(guān)事件、肝癌等的發(fā)生發(fā)展，預測影響患者預后的相關(guān)危險因素等。

　　2.EFFORT研究

　　該研究納入606例CHB患者，隨機分為2組，組1采用優(yōu)化治療新方案，即患者前24周均應用替比夫定抗病毒治療，24周應答好的患者后續應用替比夫定單藥治療，24周應答不好的患者后續開(kāi)始加用阿德福韋治療；組2采用標準治療，即所有該組患者接受替比夫定600mg/d治療。結果發(fā)現，應用治療新方案，在治療104周時(shí)，組1在組2療效的基礎上顯著(zhù)增長(cháng)26%（從61.2%提升至76.7%），耐藥發(fā)生率降低88%（從25.8%降至2.7%）。該研究在國際上首次對“路線(xiàn)圖概念”的優(yōu)化治療方案進(jìn)行了隨機對照研究，并根據“路線(xiàn)圖概念”提出核苷類(lèi)藥物優(yōu)化治療新方案，該研究結果已被納入2015年版中國慢性乙型肝炎防治指南。

　　3.EXCEL研究

　　該研究納入265例CHB患者，所有患者均接受24周派羅欣治療（聚乙二醇干擾素，180μg/次，1次/周），24周時(shí)評估是否達到早期療效，即24周HBVDNA載量＜10000拷貝/ml同時(shí)HBsAg定量＜1500IU/ml。24周達到該早期療效標準的患者，繼續使用標準治療（聚乙二醇干擾素治療48周），結果發(fā)現該組48%的患者可獲得滿(mǎn)意的長(cháng)期療效，實(shí)現乙型肝炎的免疫控制，且HBsAg陰轉率可達4.5%；而24周未取得早期療效的患者，采取延長(cháng)治療（聚乙二醇干擾素治療96周）或聯(lián)合使用口服抗病毒藥物（聚乙二醇干擾素治療96周，同時(shí)聯(lián)合使用阿德福韋治療36周），結果顯示少部分患者可實(shí)現乙型肝炎的免疫控制。該研究提出了干擾素優(yōu)化治療新策略，為CHB患者干擾素治療的效果評估及預后判斷提供了新的證據。

　　4.SEARCH-B研究

　　SEARCH-B研究由南方醫院肝病中心研究單位組織，全國15家研究中心參與多中心、大隊列、非隨機的RWS，2014年5月啟動(dòng)，截至2017年2月全國共有6455例受試者。該研究為觀(guān)察性研究，在5年隨訪(fǎng)期內，觀(guān)察受試者的各項臨床指標，包括生命體征、體格檢查和實(shí)驗室檢查結果，不會(huì )對受試者進(jìn)行或提供任何隨機或任何以研究方案驅動(dòng)的治療。如果在臨床上適用，則由治療醫師酌情作出治療決定以及選擇治療方案。通常，該研究所有受試者每年應當至少進(jìn)行2次隨訪(fǎng)（每6個(gè)月1次），這些隨訪(fǎng)不是方案驅動(dòng)的研究隨訪(fǎng)，應由治療醫師基于中國CHB診療常規作出決定。研究的目的主要還是探討在臨床實(shí)踐中，不同抗病毒治療方案下，終點(diǎn)事件（肝硬化、肝癌及死亡）的發(fā)生率是否有所不同？如果評估長(cháng)期抗病毒治療患者疾病進(jìn)展或肝癌發(fā)生的風(fēng)險？并通過(guò)轉化醫學(xué)研究探討乙型肝炎治愈相關(guān)的免疫機制或生物標志物，以提高長(cháng)期抗病毒治療患者的HBsAg清除率，探索乙型肝炎治療新方案。

　　5.REALM延長(cháng)研究

　　REALM延長(cháng)研究是對REALM研究的延續。REALM研究是一項全球多中心、隨機、開(kāi)放標簽、觀(guān)察性研究，所有CHB受試者被隨機分配接受恩替卡韋或其他抗病毒標準治療（治療方案由研究者決策），并接受為期10年的前瞻性隨訪(fǎng)，以觀(guān)察長(cháng)期治療結局。我國50家中心共計入組5332例受試者，其中2667例接受恩替卡韋治療，2665例接受其他抗病毒標準治療。截至目前，REALM研究是中國樣本量最大、隨訪(fǎng)時(shí)間最長(cháng)的核苷類(lèi)藥物治療隊列。目前該研究隨訪(fǎng)時(shí)間已經(jīng)結束，為了維持該隊列，南方醫院肝病中心侯金林教授多次與REALM研究申辦方協(xié)商溝通，經(jīng)過(guò)多方努力的，最終成功取得REALM延長(cháng)研究的主辦權，各研究中心繼續對結束REALM研究并自愿轉入REALM延長(cháng)研究的受試者進(jìn)行長(cháng)達5年的隨訪(fǎng)，為我國肝病專(zhuān)家研究各種未解決的乙型肝炎相關(guān)問(wèn)題提供了大數據及基礎，對乙型肝炎防治事業(yè)的發(fā)展至關(guān)重要。統計至2017年2月，全國50家中心，共有3391例受試者繼續參加REALM延長(cháng)研究，患者入組REALM延長(cháng)研究后的治療方案可由治療醫師根據患者病情及指南推薦意見(jiàn)選擇，所有受試者每年應當至少進(jìn)行2次隨訪(fǎng)（每6個(gè)月1次），這些隨訪(fǎng)不是方案驅動(dòng)的研究隨訪(fǎng)，應由治療醫師基于中國乙型肝炎診療常規作出決定。

　　在第26屆亞太肝病學(xué)會(huì )大會(huì )上，本研究中心組織召開(kāi)了乙型肝炎隊列研究組第4次會(huì )議，特向亞太專(zhuān)家（來(lái)自美國、英國、韓國、菲律賓、泰國、新加坡、臺灣等國家或地區）及各研究單位（50家臨床研究單位）匯報了乙型肝炎隊列研究組共同承擔研究項目的進(jìn)展，共同探討中國乙型肝炎長(cháng)期隨訪(fǎng)隊列所面臨的挑戰和機遇，展望未來(lái)的工作計劃。借此將乙型肝炎隊列研究組的工作及成果推向全世界，在國際舞臺上展示團隊的研究成果，推動(dòng)國際肝病研究的進(jìn)展，為指南的更新及全球肝炎防治事業(yè)的發(fā)展貢獻力量，大家攜手共創(chuàng )，響應世界衛生組織提出的“2030年消除肝炎危害”的戰略目標，實(shí)現“治愈乙型肝炎”的愿景。