一、仿制藥的立法爭議

　　1888年，美國制藥協(xié)會(huì )（APhA）發(fā)布了“國家藥物手冊”(NationalFormulary)，用于保護品牌藥。

　　1906年美國通過(guò)了《純凈食品和藥物法案》，給予政府干涉藥物生產(chǎn)和銷(xiāo)售的權利。成立FDA。

　　1928年掀起了關(guān)于仿制藥替代品牌藥的爭論，在連篇累牘的文章論戰中，品牌藥占了上風(fēng)，最后認定仿制藥替代品牌藥是“欺詐行為”。

　　1938年，通過(guò)FDCA，美國正式有了新藥管理法規。新藥上市前，制藥商要向FDA提供安全性試驗證據并要得到FDA的認可才能上市。但是，沒(méi)有涉及專(zhuān)利到期后仿制藥的管理。（因為仿制藥不屬于“新藥”）。

　　自美國獨立到二戰之前，美國的制藥基本上被歐洲制藥商壟斷。在美國國內戰爭，第一次世界大戰，第二次世界大戰中，美國依靠“侵權”藥物滿(mǎn)足了戰爭用藥需求。美國早期制定有《戰時(shí)敵對國財產(chǎn)使用法案》。具體到制藥工業(yè)，該法案允許美國企業(yè)在戰時(shí)采用敵對國的專(zhuān)利生產(chǎn)藥物。這是仿制藥合法身份的雛形。二戰結束后，很多人投入了仿制藥行業(yè)，依靠仿制歐洲的專(zhuān)利藥大賺其錢(qián)。由于這樣的仿制藥不屬于新藥，不在1938年FDCA的管理范圍之內，故FDA采取了睜一只眼，閉一只眼的態(tài)度。那是一個(gè)真藥，假藥，仿制藥魚(yú)目混珠的時(shí)代。

　　為了規范制藥市場(chǎng)，1951年的《Durham-HumphreyAmendment》法案把藥物分為：處方藥，非處方藥。APhA通過(guò)了具有法律性質(zhì)的替代方案：除非仿制藥是市場(chǎng)唯一用藥，否則，藥物處方必須寫(xiě)明具體的品牌藥和具體生產(chǎn)商的仿制藥。這一方案限制了劣質(zhì)仿制藥入市，但也限制了高質(zhì)量仿制藥發(fā)展。

　　1951年之前的仿制藥之爭，主要是商業(yè)品牌之爭。例如，默克的嗎啡，施貴寶的嗎啡，強普的嗎啡等等。他們都不是嗎啡的發(fā)明者，也沒(méi)有專(zhuān)利保護。也沒(méi)有哪個(gè)法規規定（只要符合美國藥典即可），默克的嗎啡該是什么樣，施貴寶的嗎啡該是什么樣。

　　二戰結束后，美國的制藥工業(yè)和各個(gè)大學(xué)的藥物研究有了飛躍式發(fā)展，逐步開(kāi)發(fā)出了美國的新藥并積累了自己的專(zhuān)利。自上世紀60年代開(kāi)始，美國的新藥開(kāi)發(fā)數量和藥物專(zhuān)利數量超過(guò)歐洲，一舉成為世界制藥的研發(fā)，生產(chǎn)，銷(xiāo)售大國和強國。同時(shí)，美國的專(zhuān)利制度開(kāi)始發(fā)揮作用，美國新藥制造商逐步通過(guò)專(zhuān)利壟斷獲取利潤。仿制藥也逐步由仿制“品牌”轉向仿制專(zhuān)利。真正意義上的專(zhuān)利藥和仿制藥之爭由此開(kāi)始。

　　美國議員Kefauver在50年代競選副總統失敗后，即投身于反壟斷事業(yè)。為贏(yíng)得民意，他把對手設定為制藥巨頭。他不但力主仿制藥替代專(zhuān)利藥，還主張縮短專(zhuān)利保護時(shí)間（甚至提出過(guò)廢除藥物專(zhuān)利制度），逼迫專(zhuān)利藥公開(kāi)成本，降低藥價(jià)。

　　Kefauver利用擔任國會(huì )反商業(yè)壟斷委員會(huì )主席一職，頻頻舉行有關(guān)藥物價(jià)格和藥物質(zhì)量的國會(huì )聽(tīng)證，逼迫藥物巨頭頻頻到場(chǎng)作證。制藥屆的大佬對他是又恨又怕。

　　1962年的Thalidomide事件引出了Kefauver-Harris修正案，第一次提出上市藥物必須做到“安全，有效”。并且，對藥物的研究，生產(chǎn)，上市等等做出了一系列科學(xué)規定（IND,NDA,PhaseI,PhaseII,PhaseIII),史稱(chēng)“現代藥物法規圣經(jīng)”。在隨后進(jìn)行的對1938-1962年上市藥物的“藥效再評價(jià)”工程（DESI）中，第一次提出了簡(jiǎn)約新藥申請（ANDA）的概念。即仿制藥可以以“文獻NDA”的形式引用原NDA的文獻數據提交仿制藥申請。但對于仿制藥是否可以直接引用NDA的FDA申報數據，FDA的態(tài)度一直含糊不清。所以很多仿制藥還必須重復動(dòng)物實(shí)驗和臨床研究，以證實(shí)藥物的“安全，有效”。這一時(shí)期，美國新藥入市滯后，仿制藥入市受阻，藥物價(jià)格高漲。

　　1965年-1967年美國進(jìn)行了社會(huì )安全體系（SocialSecurityAct)改革，政府推出Medicare(老年醫保）和Medicaid(低收入醫保）計劃，急需廉價(jià)藥物入市。仿制藥能不能降低用藥成本？仿制藥能不能替代原創(chuàng )藥？仿制藥如何替代原創(chuàng )藥？這些都直接關(guān)系到美國的社會(huì )安全改革能不能成功，政府能不能負擔的起Medicare和Medicaid。所以仿制藥和專(zhuān)利藥是那個(gè)年代政治家們喜歡熱議的話(huà)題之一。

　　二、藍皮書(shū)、綠皮書(shū)、橙皮書(shū)

　　現在我們經(jīng)常使用FDA的“橙皮書(shū)”，但是橙皮書(shū)的來(lái)歷極具戲劇性。FDA最早有一本公開(kāi)的“藍皮書(shū)”，用于記載有問(wèn)題的仿制藥替代藥物，簡(jiǎn)稱(chēng)“thelistofbioproblemdrugs”，可以理解為“仿制藥替代負面清單”。這無(wú)疑是專(zhuān)利藥為仿制藥入市制造障礙。紐約律師Haddad競選紐約布魯克林區長(cháng)失敗，轉身投入紐約州仿制藥替代立法的工作（他以前就寫(xiě)文章抨擊過(guò)四環(huán)素的價(jià)格壟斷）。在時(shí)任紐約州長(cháng)和國會(huì )議員Kefauver的支持下，Haddad開(kāi)展了大規模的“仿制藥用藥調查”,并且向紐約州議會(huì )立下軍令狀：在短時(shí)間內拿出紐約州仿制藥替代“綠皮書(shū)”。FDA的仿制藥局長(cháng)MartinSeife向Haddad透露：美國軍方一直在采購仿制藥，用以替代原創(chuàng )藥，以降低軍隊用藥費用。FDA從技術(shù)上為軍方背書(shū)，制作了仿制藥替代名單（FDA開(kāi)展BE，BA的雛形）。Seife將部分名單交給了Haddad。在紐約州的聽(tīng)證會(huì )上，Haddad要FDA交出這份名單，FDA否認，說(shuō)只有“藍皮書(shū)”的負面清單，沒(méi)有替代名單。Haddad亮出了證據，并指出存放這些名單的FDA辦公大樓的具體位置。在這種情況下，紐約州通過(guò)了Haddad小組提供的包含了800個(gè)藥物的紐約“藥物替代一覽表”，這就是著(zhù)名的紐約“綠皮書(shū)”。在國會(huì )聽(tīng)證時(shí)，FDA承認了紐約“綠皮書(shū)”的合法性。FDA的麻煩接踵而來(lái)，美國各個(gè)州開(kāi)始制作自己的“綠皮書(shū)”，要求FDA鑒定，認可。于是，FDA向國會(huì )提出很快出版《上市藥物治療等效性評價(jià)》以統一全國的藥物替代標準，這就是“橙皮書(shū)”由來(lái)。時(shí)任FDA局長(cháng)肯尼迪在國會(huì )聽(tīng)證時(shí)說(shuō)：“..........同意藥物替代..........完全是政治決定.......”。

　　到了70年代末期，美國的專(zhuān)利藥和仿制藥之爭達到了白熱化。里根1982年當選總統后，推行去法規化（Deregulation)，主張減少政府對商業(yè)的干預。從1965年到1983年，仿制藥與專(zhuān)利藥斗了18年，仿制藥的處方占有率僅為19%。斗了18年，美國政府每年還是要為Medicare和Medicaid向專(zhuān)利藥商支付高額費用。國會(huì )，政府，民眾都把怨氣撒向了FDA。專(zhuān)利藥商和仿制藥商更是把FDA法規說(shuō)的一無(wú)是處。

　　在這樣的背景下，1984年出臺了《藥物價(jià)格競爭和專(zhuān)利期補償法案》，仿制藥名正言順的“瘦身”登場(chǎng)。由于有了前述“橙皮書(shū)”的數據支持，FDA很快就搞出了“簡(jiǎn)約新藥申請”新的標準和辦法。美國各州很快通過(guò)了各自的仿制藥替代法規，為仿制藥入市一路綠燈。新的仿制藥制造企業(yè)紛紛在紐約的布魯克林，新澤西州和康州安營(yíng)扎寨。

　　1989年，美國發(fā)生了“仿制藥丑聞”。這又一次將仿制藥帶入深淵。人們開(kāi)始懷疑FDA制定的仿制藥標準和規則。FDA為回應輿論的質(zhì)疑，抽查了30個(gè)藥物的2500個(gè)樣本。結果質(zhì)量合格率大于99%。為防止丑聞再現，1990年制定數據真實(shí)性（DataIntegrityPolicy)核查制度和相應的仿制藥申請宣誓制度，仿制藥申請回避制度等等。

　　總結一下，美國法規對于仿制藥的定義大概經(jīng)歷了3個(gè)階段，實(shí)質(zhì)上是從“化學(xué)仿制”到“藥理學(xué)仿制”的理念轉變過(guò)程：

　　1.1962年之前，一直對仿制藥沒(méi)有明確的監管，以美國藥典為準，符合美國藥典，標簽與內容一致，一般不構成“假藥”罪。我們稱(chēng)之為“化學(xué)仿制”。

　　2.1962年-1984年，將仿制藥與新藥同窗管理，要求仿制藥從研發(fā)，生產(chǎn)，到應用100%仿制專(zhuān)利藥。

　　3.1984年仿制藥立法改革（Hatch-WaxmanAct)制定了仿制藥入市的詳細規則，強調以生物等效為依據的治療替代，即“藥理學(xué)仿制”管理。

　　三、仿制藥的定義

　　能夠替代治療的仿制藥可以替代原創(chuàng )藥，那么什么樣的仿制藥是合格的替代藥呢？以原創(chuàng )藥為標的，該如何定義仿制藥呢？

　　美國國家法規集的標準是：

　　申請藥物與標的藥物相比，應具有：

　　活性成分相同

　　藥物劑型相同

　　藥物作用強度相同

　　給要途徑相同

　　治療的病癥相同

　　來(lái)自：21CFR314.92.ANDA505(j)

　　美國FDA官方PPT圖示如下：

　　FDA強調了5相同，三等效。

　　但是在專(zhuān)利訴訟中，往往法院法官對事物的理解比21CFR和FDA文字規定更起作用。