新藥研發(fā)中的專(zhuān)利布局和全球化策略是各個(gè)藥企不可缺少的一項決策。同時(shí)隨著(zhù)CFDA加入ICH、各項醫藥政策的改革和各地醫藥創(chuàng )業(yè)的高漲，國內新藥研發(fā)的步伐也許會(huì )逐漸與國際接軌。本文對2007至今國內1類(lèi)NDA化藥（含上市化藥和正在審評化藥）的化合物專(zhuān)利及國外開(kāi)發(fā)進(jìn)展進(jìn)行整理，有助于了解過(guò)去十年國內代表化藥的研發(fā)現狀。

　　國內1類(lèi)上市化藥

　　表1所列的藥物均在醫藥市場(chǎng)上銷(xiāo)售，沒(méi)有包括無(wú)進(jìn)展、被拒或退市的NDA化藥，如卡屈沙星、賽米司酮、雙環(huán)鉑、氟馬替尼、埃他卡林等。

　　表1.國內1類(lèi)上市化藥的化合物專(zhuān)利及國外進(jìn)展

　　注1：吡非尼酮的原研專(zhuān)利WO1990009176并未進(jìn)入中國，國內企業(yè)直接開(kāi)發(fā)上市，無(wú)授權引進(jìn)協(xié)議，屬于比較特殊的情形。

　　注2：上表CN號為申請號，上表的艾拉莫德及未列入上表的海姆泊芬，筆者暫未挖掘出其CN專(zhuān)利。

　　從上表國內1類(lèi)上市化藥化合物專(zhuān)利及權利人一列可看出，貝達藥業(yè)的?？颂婺岷臀⑿旧锏奈鬟_本胺均是自主研發(fā)和生產(chǎn)銷(xiāo)售，也均為抗腫瘤藥物。其中西達本胺在美國進(jìn)入臨床二期,但不是微芯生物本身投入研發(fā)，而是由滬亞生物/HUYABioscience負責海外開(kāi)發(fā)，因為早在十多年前，微芯生物將西達本胺國際專(zhuān)利獨家轉讓給了美國滬亞生物。至于西達本胺在日韓等亞洲其它國家的開(kāi)發(fā)權，滬亞生物又轉讓給了Eisai（衛材）。

　　國內機構/藥企自主研發(fā)的4個(gè)非腫瘤藥物（艾瑞昔布、安妥沙星、阿利沙坦酯、嗎啉硝唑）均沒(méi)有進(jìn)入國外臨床及其病患市場(chǎng)。這里單獨作為一段來(lái)闡述，是因為化合物專(zhuān)利或生產(chǎn)銷(xiāo)售發(fā)生權利轉移且只在國內機構/藥企之間。其中信立泰與上海艾力斯在2012年簽訂戰略合作協(xié)議，以約3.4億元購買(mǎi)上海艾力斯1類(lèi)降壓專(zhuān)利產(chǎn)品藥阿利沙坦酯的制劑生產(chǎn)技術(shù)，獲得該產(chǎn)品獨家銷(xiāo)售權。

　　專(zhuān)利權利比較特殊的是阿帕替尼，最近國家知識產(chǎn)權局專(zhuān)利復審委員會(huì )決定宣創(chuàng )生物的ZL201510398190.1（煙酰胺類(lèi)衍生物的甲磺酸鹽A晶型及其制備方法和應用）專(zhuān)利權全部無(wú)效，也是讓圈內不少人虛驚一場(chǎng)。但阿帕替尼最原始的化合物專(zhuān)利應屬于南京凱衡（現為杭州容立醫藥）在2002年申請的CN02138671。隨后愛(ài)德程（AdvenchenLab）的PCT申請WO2005000232并未進(jìn)入中國，而恒瑞在幾年后才申請甲磺酸阿帕替尼鹽型專(zhuān)利CN200810149651，且該專(zhuān)利引用了CN02138671，阿帕替尼的化合物專(zhuān)利權之爭是否會(huì )被深究，靜觀(guān)其變吧。

　　上表1中，并不是所有的1類(lèi)新藥都是由國內藥企和科研機構完全自主研發(fā)的。其中艾普拉唑、艾拉莫德、奈諾沙星均由國外企業(yè)授權引進(jìn)，且艾普拉唑和艾拉莫德分別在韓國和日本上市銷(xiāo)售，奈諾沙星在國外暫無(wú)藥企研發(fā)進(jìn)入臨床。這類(lèi)從國外授權引進(jìn)的模式在國內藥企中也有運作的比較熟練的典范，如再鼎醫藥（剛剛在納斯達克上市），但其還未有產(chǎn)品上市。

　　國內1類(lèi)生產(chǎn)審評中的化藥

　　表2.國內1類(lèi)生產(chǎn)審評中的化合物專(zhuān)利及國外進(jìn)展

　　注1：紅日藥業(yè)的對甲苯磺酰胺和潤都制藥的鹽酸去甲烏藥堿均處于撤回狀態(tài)，未列入上表

　　上表2中列舉的4個(gè)化藥均在CDE進(jìn)行NDA審評，并且沒(méi)有發(fā)生臨床自查撤回。和記黃埔的呋喹替尼（VEGF受體拮抗）在國內公開(kāi)的晶型專(zhuān)利為CN200910199259，在2013年后是與禮來(lái)共同開(kāi)發(fā)的，暫無(wú)國外開(kāi)發(fā)進(jìn)展。恒瑞醫藥的吡咯替尼（VEGF/EGFR/Erbb2受體拮抗）在2017年8月剛進(jìn)入NDA審評，兩年前在美國進(jìn)行了臨床一期，還不知是否繼續在美國進(jìn)行臨床試驗。正大天晴的安羅替尼（VEGF/FGF/PDGF受體拮抗）是與愛(ài)德程共同開(kāi)發(fā)（該化合物專(zhuān)利的優(yōu)先權申請由愛(ài)德程2007年初向美國USPTO提交），當前安羅替尼在美國也處于臨床三期。從下圖1的化合物結構式（非官方來(lái)源）可以看出，安羅替尼和吡咯替尼的骨架相似度還是很高的。4個(gè)化藥中有三個(gè)是替尼類(lèi)抗腫瘤藥，而丹諾瑞韋（HCVNS3抑制）則屬于抗丙肝領(lǐng)域，從InterMune和ArrayBiopharma授權引進(jìn)，國外無(wú)研發(fā)進(jìn)展也許是受到吉利德丙肝治療的沖擊，但國內目前也即將進(jìn)口上市吉利德的索磷布韋（Sofosbuvir），為歌禮藥業(yè)的丹諾瑞韋帶來(lái)不少競爭。

　　圖1.處在生產(chǎn)審評的4個(gè)1類(lèi)化藥結構式

　　綜上所述，國內1類(lèi)新藥的化合物專(zhuān)利來(lái)源主要有自主研發(fā)、從國內科研機構引進(jìn)、從國外藥企/機構授權引進(jìn)。但大部分國內研發(fā)的1類(lèi)化藥并沒(méi)有在國外開(kāi)展臨床或謀求上市，或許是產(chǎn)品質(zhì)量及其競爭壓力，或許是出于自身戰略定位考慮，出海帶來(lái)的困境使其退步。對于國內企業(yè)/機構自主研發(fā)的1類(lèi)化藥（臨床前、臨床或上市），其專(zhuān)利布局（核心專(zhuān)利+外圍專(zhuān)利）的內容和時(shí)間須多方面考量，在國外取得進(jìn)展的一種可行的方式就是權益轉讓給國外藥企，如微芯生物與滬亞生物達成的協(xié)議、正大天晴與強生達成的抗乙肝化藥開(kāi)發(fā)協(xié)議（注：當前國內生物藥的國際權益轉讓比較火熱，如百濟神州和信達生物等）。當然，還是希望國內有實(shí)力的企業(yè)通過(guò)合資/全資控股子公司或直接出口等方式，將其自身在國內開(kāi)發(fā)的高質(zhì)量1類(lèi)化藥同步至海外開(kāi)發(fā)銷(xiāo)售，使國外患者同樣受益。