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流感及其預防與治療用藥

2017-10-20 來(lái)源:藥智網(wǎng)  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:隨著(zhù)近年來(lái)流感的發(fā)病日益呈現出流行趨勢,其死亡率與病死率逐年升高。在典型的流感病毒季節,該病毒可使5%~10%的人群受感染,從而造成沉重的社會(huì )與醫療負擔。

  一、流感的流行病學(xué)、病死率與致死率特征

  隨著(zhù)近年來(lái)流感的發(fā)病日益呈現出流行趨勢,其死亡率與病死率逐年升高。在典型的流感病毒季節,該病毒可使5%~10%的人群受感染,從而造成沉重的社會(huì )與醫療負擔。根據世界衛生組織的《2010年全球疾病負擔研究》,2010年,流感病毒共導致全球范圍內50.79萬(wàn)人死亡(Lozano)。

  流感病毒對兒童的感染率最高,年齡≤18歲的人群中,每年約有30%易受流感病毒感染(Antonova)。Antonova等人對相關(guān)流行病學(xué)文章研究進(jìn)行系統性評價(jià)與META分析后認為,英國年齡≤12個(gè)月的足月兒中流感病毒的年度發(fā)病率為62/1000人,而年齡≤13歲的兒童中流感病毒的年度發(fā)病率為167/1000人。美國流感病毒相關(guān)性?xún)嚎扑劳雎时O測系統在2011年與2012年每年的流感病毒季節收到35例兒童死亡病例報告,而2009年與2010年每年流感病毒季節則收到282例兒童死亡報告。然而,對2003年9月至2010年10月間兒童死亡證明進(jìn)行的一項研究表明,相同時(shí)段內的實(shí)際流感病毒致死病例平均比報告值高1.8倍(Wong)。

  在美國,流感是年齡≥65歲老年人的第六位死亡原因,是所有人群的第七位死亡原因,每年導致22.6萬(wàn)人住院),另有4.9萬(wàn)人死于流感相關(guān)的疾病。據美國疾病控制與預防中心(CDC)于2017年4月5接受咨詢(xún)時(shí)而給出的估算結果,2010年~2014年間,美國每年因流感相關(guān)疾病而死亡的病例數從1.2萬(wàn)(2011~2012流感季)到5.6萬(wàn)(2012~2013年流感季)不等。2011年,流感與肺炎共導致5.37萬(wàn)美國人死亡。

  二、已上市的流感的預防與控制藥

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  抗病毒藥可用于季節性流感的預防與治療,但僅能?chē)栏竦赜米饕呙缃臃N的輔助用藥,而不能替代疫苗接種。共有4種藥物獲準用于流感的化學(xué)預防,包括M2抑制劑(金剛胺與金剛乙胺)與神經(jīng)氨酸酶抑制劑(奧司他韋與扎那米韋)。M2抑制劑與神經(jīng)氨酸抑制劑用于流感化學(xué)預防時(shí)的有效率均為70~90%,然而近年來(lái)隨著(zhù)M2抑制劑的耐藥性日益嚴重,美國不再推薦該類(lèi)藥物用于流感的化學(xué)預防。歐洲各國根據自身特點(diǎn)針對抗病毒預防而制定的推薦與反對意見(jiàn)存在較大差異。然而,流感病毒疫苗、手術(shù)口罩或呼吸器與整體良好的衛生條件一直是流感預防的一線(xiàn)策略。

  目前,獲批的季節性流感疫苗共分為3種,分別是滅活病毒疫苗、減毒活病毒疫苗和重組HA疫苗。這些疫苗一般都是多價(jià)的,其多價(jià)組分下含有計算機預測的下個(gè)季節可能爆發(fā)的A型流感與B型流感的HA蛋白組分。國外已經(jīng)上市的代表性流感疫苗如表1所示。

  表1國外已經(jīng)上市的代表性流感病毒疫苗

  根據藥智數據,國內上市的國產(chǎn)與進(jìn)口疫苗分別如表2-1與2-2所示。

  表2-1國內上市的國產(chǎn)流感疫苗

  表2-2國內上市的進(jìn)口流感疫苗

  流感疫苗是第一類(lèi)疫苗,即國家免費向公民提供,且強制接種的疫苗。根據CFDA于2017年7月發(fā)布的《2016年生物制品批簽發(fā)年報》,單上海市食品藥品檢驗所就簽發(fā)流感病毒裂解疫苗一個(gè)品種的19批,滿(mǎn)足216萬(wàn)人的接種需求。

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  甲型H1N1流感與甲型H5N1流感的治療靶點(diǎn)如圖1與圖2所示。

  圖1甲型H1N1流感藥物治療靶點(diǎn)

  圖2甲型H5N1流感藥物治療靶點(diǎn)

  流感病毒通過(guò)內吞作用進(jìn)入其宿主細胞,而后病毒膜與核內體膜融合,內部病毒蛋白解離,RNA再將基因組轉送至宿主細胞的胞漿內,并通過(guò)出芽的方式將子代病毒從宿主細胞內釋放出來(lái)。

  病毒的糖蛋白血凝素是病毒顆粒表面的同源三聚內組裝的由550個(gè)氨基酸構成的多肽,該多肽首先與細胞表面含有唾液酸的受體相結合,而后病毒即被核內體所攝取。糖蛋白血凝素在pH值達5~6時(shí),改變其構象,暴露出其稱(chēng)之為“融合肽”的保守區域,從而使得病毒膜與核內體膜的融合,并將病毒內容物釋放至細胞內。四聚體跨膜蛋白神經(jīng)氨酸酶具有子代病毒有效釋放所需的酶促活性。另一種膜蛋白M2是與病毒進(jìn)入宿主細胞后的解離過(guò)程有關(guān)的一種質(zhì)子泵。已上市的抗流感藥物即主要作于以上兩個(gè)靶點(diǎn),如表2所示。

  表2已上市的抗感染病毒藥物

  國內已上市的抗流感病毒藥物及其市場(chǎng)信息如表3所示。

  表3國內上市的抗流感病毒藥物

  品種點(diǎn)評

  M2抑制劑類(lèi)

  金剛烷胺與金剛乙胺屬于相對較老的抗流感病毒藥物,雖然此兩種藥物的單方制劑均是OTC,然而多種OTC復方感冒藥藥物中均含有金剛烷胺作為其活性成分之一,比如感康(復方金剛烷胺片)以及兒童感冒藥“好娃娃”(小兒氨酚烷胺顆粒)、“優(yōu)卡丹”(小兒氨酚烷胺顆粒)與“迪龍”(氨金黃敏顆粒)等。CFDA曾經(jīng)指出,一歲以下的嬰兒禁用含有金剛烷胺的OTC藥物。該類(lèi)藥物的不良反應主要表現發(fā)生于神經(jīng)系統,包括神經(jīng)質(zhì)、焦慮、注意力不集中和輕度頭痛等,不建議單獨使用金剛烷胺或金剛乙胺預防或治療甲型流感病毒感染。

  目前金剛烷胺已有的單方制劑廠(chǎng)家數量已經(jīng)過(guò)多,根據Pharmarket數據庫信息,2016年全國147個(gè)重點(diǎn)城市樣本醫院內金剛烷胺單方制劑的用藥金額僅為123.01萬(wàn)元,同比增長(cháng)54.68%(圖3),且只有片劑的記錄,廠(chǎng)家構成情況如圖4所示。

  圖3樣本醫院內金剛烷胺單方制劑用藥金額變化情況

  圖42016年樣本醫院內金剛烷胺單方制劑用藥金額的廠(chǎng)家分布情況(單位:萬(wàn)元)

  雖然樣本醫院內金剛烷胺單方制劑的用藥金額相對較少,但由于如前所述的多種OTC復方藥物均含有金剛烷胺作為其活性成分之一,因此,金剛烷胺的用藥量可能遠大于樣本醫院內所示的結果。

  同樣根據Pharmarket數據庫,2016年全國147個(gè)城市樣本醫院內金剛乙胺方單方制劑的總用藥金額為490.49萬(wàn)元人民幣,同比下降21.97%(圖5),其中各劑型與廠(chǎng)家的分布情況分別如圖6與圖7所示。

  圖5樣本醫院內金剛乙胺單方制劑用藥金額變化情況

  圖62016年樣本醫院內金剛乙胺單方制劑用藥金額的劑型分布情況

  圖72016年樣本醫院內金剛乙胺單方制劑用藥金額的廠(chǎng)家分布情況

  神經(jīng)氨酸酶抑制劑

  奧司他韋和扎那米韋均是目前推薦的流感預防與治療用藥,也均是處方藥。但最近有也報道質(zhì)疑其治療效果,因此兩種藥物僅僅延緩了流感癥狀的發(fā)作時(shí)間,并沒(méi)有減少對于流感傳播和發(fā)病更為重要的并發(fā)癥。

  奧司他韋是口服劑型,可用于預防和治療所有重癥或病情惡化的患者(包括妊娠期婦女和嬰幼兒),最常見(jiàn)的不良反應是惡心、嘔吐和頭痛,與食物共同服用也許能改善其胃腸道耐受性。精神癥狀包括自我傷害和譫妄。吸入用扎那米韋作為奧司他韋的替代制劑,亦可用于重癥或疾病進(jìn)展的患者,可出現支氣管痙攣,有潛在氣首疾病的患者禁用扎那米韋。

  根據Pharmarket數據庫,2016年全國147個(gè)重點(diǎn)城市樣本醫院內奧司他韋用藥金額為2.54億元人民幣,同比增長(cháng)87.07%(如圖8所示)。2016年樣本醫院內奧司他韋用藥金額的劑型與廠(chǎng)家分布情況分別如圖9與圖10所示。

  圖8樣本醫院內奧司他韋用藥金額變化情況

  圖92016年樣本醫院內奧司他韋用藥金額的劑型分布(單位:億元人民幣)

  圖102016年樣本醫院內奧司他韋用藥金額的廠(chǎng)家分布(單位:億元人民幣)

  就帕拉米韋就國內申報而言,根據藥智網(wǎng)數據庫,中國人民解放軍軍事醫學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所最早于2007年提出了Peramivir(中文名:帕拉米韋)三水合物原料藥與氯化鈉注射液的臨床申報,由于當時(shí)帕拉米韋尚未在全球任何國家或地區上市,故屬于1.1類(lèi)化藥,后分別由瀏陽(yáng)凱新制藥有限公司與廣州南新制藥有限公司于2011年12月提出原料藥與含氯化鈉注射液的上市申請,并經(jīng)特殊審批程序于2013年4月同時(shí)獲準上市。

  雖然北京法馬蘇提克咨詢(xún)有限公司于2011年4月提出了帕拉米韋靜脈注射液的進(jìn)口臨床申請,且于2012年8月獲臨床試驗許可,但無(wú)進(jìn)一步的信息。

  另?yè)幹蔷W(wǎng)數據庫信息,2011年2月以后按申報帕拉米韋且獲得臨床試驗許可的國內企業(yè)包括:江蘇恒瑞醫藥股份有限公司、北京百旺盛合藥物技術(shù)有限公司、天津泰普藥品科技發(fā)展有限公司、杭州銳思醫藥科技有限公司、重慶禮邦藥物開(kāi)發(fā)有限公司。

  三、上市前或Ⅲ期臨床試驗價(jià)段的流感預防與治療用藥

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  獲批準但尚未上市與尚處于Ⅲ期臨床試驗價(jià)段的流感疫苗,分別如表3-1與3-2所示。

  表3-1獲批準但尚未上市的流感疫苗

  表3-2尚處于Ⅲ期臨床試驗價(jià)段的流感疫苗

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  1.Favipiravir

  Favipiravir是由日本Toyama公司原研的病毒RNA聚合酶口服抑制劑,抑制病毒的復制。該藥于2014年獲日本的條件性許可,商品名Avigan,但必須根據日本厚生勞動(dòng)省的指令生產(chǎn)銷(xiāo)售。

  2.BaloxavirMarvoxil

  BaloxavirMarvoxil結構式如下所示。

  本品是由日本鹽野義制藥株式會(huì )社開(kāi)發(fā)的一種帽子依賴(lài)性核酸內切酶抑制劑,是一種前藥,正在進(jìn)行用于預防成人與兒童甲、乙型流感的Ⅲ期臨床試驗。

  2015年,baloxavirmarvoxil被日本認定為預防甲、乙流感的Sakigake(先驅?zhuān)┧幬铩?016年,鹽野義將該藥在日本與臺灣以外地區的開(kāi)發(fā)權轉讓給了羅氏制藥。

  BaloxavirMarvoxil最早見(jiàn)諸于PCT專(zhuān)利WO2016175224中,該專(zhuān)利尚未進(jìn)入中國。

  3.Celecoxib

  Celecoxib,塞來(lái)昔布,是一種常用的環(huán)氧合酶-2(COX-2)抑制劑類(lèi)藥物,臨床上用于治療骨關(guān)節炎與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎等疾病,目前香港大學(xué)正在進(jìn)行塞來(lái)昔布用于治療嚴重流感的Ⅲ期臨床試驗。

  4.Nitazoxanide

  Nitazoxanide,硝唑尼特,是由Romark公司于1996年推出的抗原生動(dòng)物藥,用于治療12月至11歲大的兒童因隱孢子蟲(chóng)或藍氏賈第鞭毛蟲(chóng)所致的腹瀉。而Romark在進(jìn)行硝唑尼特用于治療急性非復雜性流感的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗。

  四、總結與展望

  三價(jià)滅活疫苗與減毒活疫苗在健康成年人和兒童中已經(jīng)分別實(shí)現了60%與83%的免疫率。然而這些疫苗面對新的流感病毒流行時(shí),作用十分有限,并且對老年人的免疫效果也非常低下。流感疫苗應能夠保護所有年齡段的人群,特別是易感人群。理想的新型疫苗應能夠增強免疫反應的幅度,其生產(chǎn)和復制不依賴(lài)于雞胚,在短期內可大量生產(chǎn),還適用于所有的流感病毒亞型,并不需要每年接種。

  而就抗流感病毒藥物而言,目前可供患者選擇的此類(lèi)藥物數量相對較少,而且今后幾年內可能上市的新藥也廖廖無(wú)幾,因此仍然有巨大的臨床需求有待滿(mǎn)足,龐大的市場(chǎng)空白有待填補。

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