加拿大評估列汀類(lèi)降糖藥的心力衰竭風(fēng)險

　　加拿大衛生部2017年6月15日發(fā)布信息，稱(chēng)其對DPP-4抑制劑的心力衰竭風(fēng)險進(jìn)行了審查。這項審查是對美國食品藥品管理局（FDA）發(fā)布的一項風(fēng)險通報的跟進(jìn)，FDA稱(chēng)沙格列汀和阿格列汀可能增加心力衰竭的風(fēng)險，尤其是對于已經(jīng)存在其他心力衰竭風(fēng)險因素的患者。

　　DPP-4抑制劑又稱(chēng)列汀類(lèi)藥物，是授權在加拿大銷(xiāo)售的治療2型糖尿病的處方藥。這些藥物與適當的飲食療法和運動(dòng)療法一并使用以控制血糖，也可與其他2型糖尿病治療藥聯(lián)合使用。目前，加拿大市場(chǎng)上有4種列汀類(lèi)藥物：西他列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀。西格列汀是2008年在加拿大首次銷(xiāo)售的列汀類(lèi)藥物。2015年DPP-4抑制劑處方約有480萬(wàn)。

　　截至評估期間，加拿大衛生部共收到9例使用DPP-4抑制劑后出現心力衰竭的本地報告，其中8例報告中DPP-4抑制劑與心力衰竭之間可能存在關(guān)聯(lián)性，5例涉及西格列汀、2例涉及沙格列汀、1例涉及利格列汀。但是，這8例報告包括了可能導致心力衰竭的其他因素，因此難以確認DPP-4抑制劑在這些心力衰竭報告中的作用，尤其是在糖尿病患者心力衰竭發(fā)生率高于非糖尿病患者的情況下。

　　2008年，美國FDA要求所有降糖藥（包括DPP-4抑制劑）制造商開(kāi)展更多的安全性研究，以評估心血管事件風(fēng)險。3種DPP-4抑制劑（西格列汀、沙格列汀和阿格列?。┑难芯恳淹瓿?，加拿大衛生部已經(jīng)進(jìn)行了審查，而利格列汀的研究將于2019年完成。對于DPP-4抑制劑是否會(huì )使患者因心力衰竭而住院的風(fēng)險升高，3項已完成研究的結果并不一致，一些研究發(fā)現了相關(guān)性，而其他研究未發(fā)現。這3項研究結果已被添加至西格列?。?016年10月）、沙格列?。?016年8月）和阿格列?。?016年4月）的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中。

　　加拿大衛生部還審查了7篇已發(fā)表的文獻，這些文獻對有關(guān)DPP-4抑制劑與心力衰竭風(fēng)險增高的研究結果進(jìn)行了薈萃分析。有些研究發(fā)現了相關(guān)性，而有些未發(fā)現。大多數臨床試驗沒(méi)有或不能區分不同DPP-4抑制劑間相關(guān)的風(fēng)險，因此無(wú)法判斷不同DPP-4抑制劑之間的風(fēng)險是否存在差異。

　　在加拿大衛生部進(jìn)行審查的同時(shí)，DPP-4抑制劑的制造商更新了產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)，以納入關(guān)于心力衰竭的風(fēng)險信息。加拿大衛生部對此評估后認為，最近更新的DPP-4抑制劑產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)已經(jīng)準確描述了心力衰竭的潛在風(fēng)險。（加拿大衛生部網(wǎng)站）

　　加拿大警示非那雄胺的肌肉相關(guān)潛在嚴重不良反應風(fēng)險

　　2017年6月22日加拿大衛生部發(fā)布信息，稱(chēng)在接受非那雄胺治療的患者中，觀(guān)察到潛在的肌肉相關(guān)的嚴重不良反應風(fēng)險。非那雄胺在加拿大為處方藥，其5mg劑量用于治療和控制非癌性前列腺肥大（良性前列腺增生），并改善與該疾病相關(guān)的癥狀，1992年在加拿大上市；1mg劑量用于治療男性脫發(fā)（雄激素性脫發(fā)），1998年上市。

　　加拿大衛生部重點(diǎn)對非那雄胺的肌肉相關(guān)的嚴重不良事件潛在風(fēng)險進(jìn)行了安全性評估，如橫紋肌溶解（肌肉疼痛伴隨肌肉組織分解以及某些稱(chēng)為肌酸激酶的肌蛋白升高）、肌?。ò殡S疼痛和肌酸激酶升高的肌肉疾?。┮约凹∪饧膊∪缣弁?、無(wú)力、萎縮（消耗性）或強直。在本次評估中，加拿大衛生部共收到11份懷疑與使用非那雄胺相關(guān)的嚴重肌肉相關(guān)的不良反應報告，并對其中4例病例進(jìn)行了進(jìn)一步評估：1名患者在接受脫發(fā)治療期間發(fā)生肌病，1名良性前列腺增生患者報告肌肉疼痛，2名患者發(fā)生肌無(wú)力（1名用于治療脫發(fā)，另1病例用藥原因不明），這些患者中有3名患者在停用非那雄胺后恢復（第4例病例的結局未知）。在其余7份報告中，尚不能確認非那雄胺和不良反應之間的關(guān)聯(lián)性。文獻中還報導了3例與使用非那雄胺相關(guān)的肌肉相關(guān)的嚴重不良反應病例。1例報告肌痛的病例已排除，因為已知其他因素導致該疾病。其他2例病例報告了肌痛伴隨肌酶升高或使用非那雄胺治療男性脫發(fā)后發(fā)生了橫紋肌溶解。這些患者均在停用非那雄胺后恢復。世界衛生組織藥物不良反應數據庫中有508份懷疑與使用非那雄胺相關(guān)的嚴重肌肉相關(guān)不良反應報告，大部分為萎縮、無(wú)力、肌痛以及突然、強烈的肌收縮（痙攣），但尚無(wú)足夠的信息得出非那雄胺可導致肌肉相關(guān)不良反應的結論。

　　加拿大衛生部在上述評估后得出結論，不排除使用非那雄胺導致的肌肉相關(guān)的嚴重不良反應風(fēng)險的相關(guān)性。目前，非那雄胺的產(chǎn)品信息不包括肌肉相關(guān)的嚴重不良反應的潛在風(fēng)險，建議制造商更新含非那雄胺藥物的產(chǎn)品信息，以告知該潛在風(fēng)險。（加拿大衛生部網(wǎng)站）

　　加拿大發(fā)布富馬酸二甲酯腎損害潛在風(fēng)險的評估結果

　　2017年6月15日，加拿大衛生部發(fā)布信息，公布了對多發(fā)性硬化癥治療藥物富馬酸二甲酯的腎損害潛在風(fēng)險的評估結果。多發(fā)性硬化癥是一種日益惡化的疾病，作用機制為免疫系統攻擊神經(jīng)髓鞘，從而阻斷了大腦和脊髓與身體其余部分之間的神經(jīng)信號傳遞。

　　富馬酸二甲酯（Tecfidera）是一種治療復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥的藥物，于2013年4月在加拿大上市，為口服給藥的膠囊劑，以處方藥進(jìn)行管理。富馬酸二甲酯有助于減少疾病復發(fā)次數，并減緩由多發(fā)性硬化引起的身體問(wèn)題。

　　加拿大衛生部在常規監測時(shí)收到5份使用富馬酸二甲酯導致潛在嚴重腎損傷（如脫水或腎臟本身?yè)p傷）加拿大本地報告。其中3份報告的信息不足以證實(shí)腎損傷，另外2份報告中（1份報告為死亡結局）富馬酸二甲酯與腎損傷可能相關(guān)，但其他風(fēng)險因素（并用藥物和脫水）也可以解釋這種相關(guān)性。

　　加拿大衛生部隨后對生產(chǎn)企業(yè)收到的41份因使用富馬二甲酯引起嚴重腎損傷的境外報告進(jìn)行了評估，評估時(shí)重點(diǎn)關(guān)注腎臟本身或無(wú)其他可能引起腎損傷的藥物或疾病。經(jīng)過(guò)評估發(fā)現41份境外報告中有40份被排除，另外1例報告描述了通過(guò)活檢證實(shí)的腎損傷。雖然上述病例富馬酸二甲酯和腎損傷可能相關(guān)，但正在使用的另一種藥物也可以解釋這種相關(guān)性。同時(shí)，科學(xué)文獻檢索中也未發(fā)現有使用富馬酸二甲酯患者發(fā)生腎損害的病例報告。

　　加拿大衛生部審查后得出結論，目前幾乎沒(méi)有證據表明腎損傷是由使用富馬酸二甲酯引起的。本次審查的結果已反映在產(chǎn)品信息中。加拿大衛生部將繼續監測富馬酸二甲酯的安全性。（加拿大衛生部網(wǎng)站）

　　日本警示卡泊芬凈的嚴重皮膚反應風(fēng)險

　　2017年4月20日，日本衛生部、勞工和福利部（MHLW）以及藥品和醫療器械管理局（PMDA）宣布更新卡泊芬凈的藥品說(shuō)明書(shū)，將中毒性表皮壞死松解癥（TEN）和眼-粘膜-皮膚綜合征（Stevens-Johnson綜合征）作為臨床顯著(zhù)不良反應納入產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中?？ú捶覂糁饕糜谥委熞伤朴烧婢腥疽鸬陌l(fā)熱性中性粒細胞減少以及治療念珠菌或曲霉菌引起的真菌感染。此次更新是繼收到來(lái)自日本和其他國家接受卡泊芬凈治療的患者發(fā)生TEN和／或Stevens-Johnson綜合征的病例，以及公司修訂了核心數據表（CCDS）且美國和歐洲修訂了藥品說(shuō)明書(shū)之后進(jìn)行的。（WHOPharmaceuticalsNewsletterNo.3,2017·23）

　　WHO關(guān)注列凈類(lèi)降糖藥與生殖器瘙癢風(fēng)險

　　《世界衛生組織藥物通訊》2017年第3期對鈉葡萄糖協(xié)同轉運蛋白-2（SGLT-2）抑制劑與生殖器瘙癢的風(fēng)險信號進(jìn)行了關(guān)注。

　　SGLT-2抑制劑是一類(lèi)相對較新的口服降糖藥（即列凈類(lèi)降糖藥），用于單獨治療或與其他藥物聯(lián)合治療2型糖尿病。目前已上市的這類(lèi)藥物有三種：達格列凈、卡格列凈和恩格列凈。生殖器部位發(fā)生瘙癢是此類(lèi)藥物的常見(jiàn)的一般不良反應，在藥品批準上市時(shí)便已經(jīng)確認。WHO藥品不良反應監測中心（UMC）與荷蘭藥物警戒中心（Lareb）2016年10月進(jìn)行的聯(lián)合信號檢測發(fā)現，VigiBase（WHO個(gè)例安全性報告全球數據庫）報告顯示患者經(jīng)常因該不良反應停用列凈類(lèi)藥物。

　　一名患有2型糖尿病和高血壓的71歲女性患者在接受恩格列凈治療后約1個(gè)月出現了膀胱炎，此外，這名患者還發(fā)生了鵝口瘡，出現泌尿生殖區灼熱、發(fā)紅、水皰，以及發(fā)生低血糖等非嚴重事件，患者5天內瘙癢加劇至無(wú)法耐受。膀胱炎的治療使用了抗生素和抗真菌軟膏；泌尿生殖區癥狀的治療使用了某種軟膏但效果不佳，又使用了含有少量可的松的軟膏輕度緩解了癥狀?；颊咄Ｖ沽硕鞲窳袃舻氖褂?。另一名60歲女性患者在接受達格列凈治療時(shí)發(fā)生重度瘙癢、疼痛、生殖區發(fā)紅且無(wú)法坐立?；颊弑辉\斷為念珠菌感染，并接受了抗真菌軟膏治療?？拐婢浉辔锤纳瓢Y狀，患者對事件的應對措施是“自行”停用達格列凈。

　　SLGT-2抑制劑通過(guò)抑制腎臟葡萄糖重吸收從而促進(jìn)葡萄糖從尿中排泄而發(fā)揮作用。研究表明SGLT-2抑制劑對降低血糖水平有良好作用，還能降低血壓并減輕體重。由于藥物的作用與胰島素分泌和胰島素作用無(wú)關(guān)，因此其另一個(gè)益處是低血糖的風(fēng)險較低。然而也正是因為該作用機制，SLGT-2抑制劑的主要安全性問(wèn)題之一是尿液中高水平葡萄糖導致生殖器感染風(fēng)險增加。該安全性問(wèn)題非常常見(jiàn)，在臨床試驗中已觀(guān)察到并對其特征進(jìn)行了充分描述。生殖器感染大部分為真菌感染，表現為女性霉菌性陰道炎和男性霉菌性龜頭炎。估計此類(lèi)感染影響5～10％使用SGLT-2抑制劑的患者，更常見(jiàn)于絕經(jīng)前女性、有生殖器感染病史的患者和肥胖患者。無(wú)證據表明生殖器感染發(fā)生率與臨床試驗中觀(guān)察到的糖尿量之間存在相關(guān)性。此外，在治療的前幾個(gè)月感染發(fā)生率最高。

　　截至2016年11月6日，VigiBase中檢索到達格列凈、卡格列凈和恩格列凈總計99例個(gè)例安全性報告，包括MedDRA首選術(shù)語(yǔ)“生殖器瘙癢”。收到的達格列凈、卡格列凈和恩格列凈相關(guān)生殖器瘙癢報告分別為48例（48.5％）、31例（31.3％）和20例（20.2％）?；颊?7.7％為女性，28.3％為男性。40.4％的報告來(lái)自美洲，36.4％來(lái)自歐洲，23.2％來(lái)自亞洲。報告最常見(jiàn)的MedDRA首選術(shù)語(yǔ)為生殖器灼熱感（9.1％）、尿頻（7.1％）和排尿困難（5.1％）。23例報告來(lái)自消費者或非醫療保健專(zhuān)業(yè)人員，其中8例歸類(lèi)為“嚴重”；25例報告來(lái)自醫生，均未歸類(lèi)為“嚴重”。此外，54例（54.5％）報告記錄列凈類(lèi)藥物于發(fā)生不良反應后被停用。

　　列凈類(lèi)產(chǎn)品特征概要指出，大多數生殖器感染為輕度至中度，僅極少導致停藥?；颊哂盟庬氈兄赋?，生殖器感染為常見(jiàn)至非常常見(jiàn)，表現為刺激感、瘙癢、異常分泌物或異味，未提供患者需因感染就診的指導信息。