晶型對藥物有多重要？簡(jiǎn)單回答，你研究不明白它，你就很容易被別人明明白白的研究，而在這之后，前期研究的成果將前功盡棄，之后研究的內容也將毫無(wú)價(jià)值，這種案例在藥物發(fā)明過(guò)程中，屢見(jiàn)不鮮，故其重要性，不言而喻。而近年來(lái)，晶型專(zhuān)利授權門(mén)檻的提高，也更加看出國家知識產(chǎn)權局對于藥物晶型這塊新穎性、創(chuàng )造性等問(wèn)題的重視，故如何搞明白在研藥物的晶型？如何寫(xiě)好一份晶型專(zhuān)利？如何掌握好晶型專(zhuān)利中的細節問(wèn)題，至關(guān)重要！

　　藥物晶型及其專(zhuān)利的重要性

　　對于藥物而言，在早期開(kāi)發(fā)，當先導化合物優(yōu)化為候選藥物準備進(jìn)入開(kāi)發(fā)階段時(shí)，候選藥物能否成藥至關(guān)重要，晶型就是影響藥物成藥性的重要組成之一。藥物因晶型不同，可能具有不同的生物利用度、溶解度、熔點(diǎn)、化學(xué)物理穩定性等，進(jìn)而影響藥物的安全性、有效性。故而，在技術(shù)層面，“好”的藥物晶型往往能夠提高藥物的生物活性、API的熱力學(xué)穩定性、制劑的穩定性，且利于制劑成型。

　　而在專(zhuān)利層面，晶型藥物專(zhuān)利的重要性在于：對于原研藥企，通過(guò)申請藥物晶型專(zhuān)利能夠獲得技術(shù)保護，在延長(cháng)基礎專(zhuān)利保護期的同時(shí)可形成對仿制藥企業(yè)的專(zhuān)利障礙；對于仿制藥企，通過(guò)研發(fā)不同的藥物晶型并請求專(zhuān)利保護，能夠繞開(kāi)原研藥廠(chǎng)的專(zhuān)利屏障，在與原研藥企的競爭中另辟蹊徑，在市場(chǎng)中博取一席之地。

　　我國晶型專(zhuān)利申請情況

　　近30年以來(lái)，藥物晶型這一技術(shù)領(lǐng)域在中國專(zhuān)利申請數量上的整體趨勢：1985~1994年，在此期間該類(lèi)專(zhuān)利總體申請量?jì)H為30件(占總量0.8%)，每年僅提出零星幾件專(zhuān)利申請；1995~2004年，專(zhuān)利申請總量為471件(占總量12.4%)，年均申請量為47件，年均增長(cháng)率達114.9%；2005~2014年，專(zhuān)利的總體申請量高達3009件(占總量78.9%)，年均申請301件，而年平均增長(cháng)率高達147.9%，其中，僅在2013年度，申請量就高達477件。

　　圖1：藥品晶型專(zhuān)利年度申請趨勢(智慧芽數據庫)

　　各國申請人在中國的藥物晶型領(lǐng)域的專(zhuān)利申請情況，如下：中國2116件，占總量55.5%，位居首位；美國651件，占總量17.1%，德國、印度和瑞士3國平均申請量為144件(共計432件，占總量11.3%)?？梢钥闯?，中國、美國、德國、印度及瑞士排名前5位國家的專(zhuān)利申請高達總量的83.9%，而其余國家或地區申請量?jì)H占16.1%。

　　圖2：申請人分布(智慧芽數據庫)

　　國內，恒瑞醫藥集團與諾華制藥(Novatis)各申請了62件晶型專(zhuān)利，并列第一；中國醫學(xué)科學(xué)院藥物研究所、青島藍盛洋醫藥科技、天津藥物研究院、上海醫藥工業(yè)研究院等多家制藥企業(yè)或研究機構在晶型專(zhuān)利的申報量上也高達40多件；此外，蘇州晶云藥物科技公司，作為一家成立于2011年的專(zhuān)注于藥物晶型開(kāi)發(fā)的科研企業(yè)，其在短短的4年中，申報了30余件晶型專(zhuān)利。

　　圖3：國內專(zhuān)利申請人排名

　　晶型專(zhuān)利與化合物專(zhuān)利的“淵源”

　　一個(gè)藥物的開(kāi)發(fā)，通常會(huì )采取申請一系列專(zhuān)利對藥品進(jìn)行布局，從而形成層層保護，延長(cháng)產(chǎn)品的專(zhuān)利期。大型制藥企業(yè)，通常都會(huì )在一個(gè)新藥化合物的誕生以后，逐漸通過(guò)形成“化合物”、“晶型”、“制劑”、“制備方法”、“化合物用途”等專(zhuān)利鏈或專(zhuān)利池，不難看出，晶型專(zhuān)利是位于最為核心的化合物專(zhuān)利之后的第一層保護，也是極其重要的一層戰壕。那么，對于研發(fā)人員來(lái)說(shuō)，了解化合物專(zhuān)利和晶型專(zhuān)利的一些關(guān)聯(lián)就很有必要了。

　　首先，化合物專(zhuān)利是請求保護具有特定化學(xué)結構的化合物的發(fā)明，是對化合物分子內的結構和組成的表述和限定，并以此來(lái)區分其他化合物和確認保護范圍，并不涉及化合物分子的空間排列等其他屬性，而晶型專(zhuān)利則是請求保護特定具體化合物的特定晶體形式或者特定微觀(guān)空間排列，僅僅采用分子結構或組成是無(wú)法對晶型進(jìn)行準確和清楚描述的。與化合物專(zhuān)利相反，晶型專(zhuān)利雖然與化合物結構有關(guān)，但是并不強調分子內部結構和構成，而是關(guān)注化合物分子之間的空間位置和排列關(guān)系。另外，化合物專(zhuān)利關(guān)注化合物結構不同及其帶來(lái)的技術(shù)效果，而晶型專(zhuān)利則強調化合物分子在空間排列上的不同及其所產(chǎn)生的效果改進(jìn)。由此可見(jiàn)，晶型專(zhuān)利與化合物專(zhuān)利分別關(guān)注藥物化合物的不同微觀(guān)層面，并不存在包含關(guān)系，也非上下位概念，而是并列的專(zhuān)利類(lèi)型。

　　其次，專(zhuān)利審查指南關(guān)于化合物專(zhuān)利創(chuàng )造性的判斷是基于化合物的構效關(guān)系而設定的，而且對“結構接近的化合物”的認定也是以化合物與已知化合物在結構上存在區別特征為前提條件，因為與已知化合物結構相同的化合物不具有新穎性，其創(chuàng )造性更無(wú)從談起。因此，將化合物專(zhuān)利分別按照結構相近或不相近而設定不同的審查標準和要求，符合本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識背景和通常認知。而對藥物晶型專(zhuān)利而言，同一化合物的新晶型與其他已知晶型必然具有相同的化學(xué)結構，使得以“結構上是否接近”為特征的化合物專(zhuān)利創(chuàng )造性審查規定失去了前提和基礎。因此，適用化合物專(zhuān)利創(chuàng )造性標準來(lái)審查晶型專(zhuān)利的合理性也是值得商榷。

　　再次，專(zhuān)利審查指南并沒(méi)有針對晶型專(zhuān)利提供特別的具體規定。一方面，從法律適用規則來(lái)講，晶型專(zhuān)利在沒(méi)有特別規定的情況下應當適用創(chuàng )造性的一般審查規則，另一方面也說(shuō)明指南在立法上也沒(méi)有將晶型專(zhuān)利作為特例適用特別規定的本意，因此，在實(shí)際審查中也無(wú)需適用特別規定。按照一般發(fā)明的審查方法完全可以很好地解決問(wèn)題。所以，在藥物晶型專(zhuān)利創(chuàng )造性審查有明確規則可依、且沒(méi)有出現不可接受的審查結果的情況下，沒(méi)有必要對化合物專(zhuān)利的審查標準進(jìn)行擴大或類(lèi)推解釋并適用于藥物晶型專(zhuān)利。而且化合物專(zhuān)利這一概念對本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)講也是明確的，具有特定的含義，也不宜對其進(jìn)行擴大解釋。

　　晶型專(zhuān)利涉及的關(guān)鍵表征技術(shù)

　　保護晶型的權利要求，一般采用空間群、晶胞尺寸、晶胞中分子數等晶胞參數進(jìn)行表征，或采用X射線(xiàn)衍射(通常為粉末衍射XRPD)、熱分析、固態(tài)核磁、紅外光譜、拉曼光譜、熔點(diǎn)等參數進(jìn)行表征；一般認為，最直接的證據是單晶衍射，但是由于很多藥物無(wú)法制備藥用晶型的單晶，所以一般采用粉末衍射，目前粉末衍射被認為是極其可靠的依據。

　　X射線(xiàn)粉末(單晶)衍射

　　首先，要知道，X射線(xiàn)衍射譜圖與化合物晶型的對應關(guān)系如同指紋和個(gè)人的關(guān)系一樣，是一一對應的；一套完整的X射線(xiàn)衍射譜圖與一個(gè)化合物的一種晶型是對應的；不存在兩套完全相同的X射線(xiàn)衍射譜圖是由不同晶型的不同物質(zhì)獲得的可能性。

　　目前，X射線(xiàn)衍射圖譜對權利要求的限定類(lèi)型包括全譜限定型、主要衍射峰限定型(5條以上)、部分衍射峰限定型(3～4條)、1或2條衍射峰限定型以及與其他參數共同限定型。權利要求中采用X射線(xiàn)衍射譜圖或數據進(jìn)行限定的首要要求是能夠清楚地限定其保護范圍，并能夠將其限定的晶體類(lèi)型與現有的晶體類(lèi)型區別開(kāi)來(lái)。

　　國內晶型專(zhuān)利訴訟案件舉例

　　阿德福韋酯晶型專(zhuān)利~新穎性

　　案件概況：

　　2007年3月7日，國家知識產(chǎn)權局公告授予名稱(chēng)為“阿德福韋酯結晶形態(tài)及其制備方法”的第02148744.8號(下稱(chēng)744號)發(fā)明專(zhuān)利權，申請日為2002年11月19日，專(zhuān)利權人~天津藥物研究院。2008年8月27日，請求人~江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司向專(zhuān)利復審委員會(huì )提出無(wú)效宣告請求。請求人認為，其申請日為2002年7月8日、公開(kāi)日為2003年2月12日的第02137905.X號(下稱(chēng)905號)中國發(fā)明專(zhuān)利申請構成了744號專(zhuān)利的抵觸申請，影響了744號專(zhuān)利的新穎性。該案最終以復審委決定維持專(zhuān)利權人修改后的專(zhuān)利有效的結果結案。

　　案件焦點(diǎn)：

　　分歧焦點(diǎn)就在于如何判斷兩份峰型、峰強度和峰位置都大致相同的XRD譜圖，是否屬于同一種晶型。請求人認為峰位置尤其是強峰位置的匹配非常重要，而相對強度則誤差較大，變化趨勢一致即可；而專(zhuān)利權人則認為判定兩晶型是否相同時(shí)必須比較最強衍射峰位置以及強度位列前8～10位所有衍射峰的位置以及強度的匹配，其中，小角度強峰的匹配對于晶型異同的判斷非常重要，744號專(zhuān)利權利要求1中2θ=3.68的峰、以及各XRD峰的強度在905號專(zhuān)利中沒(méi)有公開(kāi)，因此，權利要求1的晶體與證據1的晶體存在實(shí)質(zhì)性區別。最終復審委在考察了雙方提供的證據的基礎上，支持了專(zhuān)利權人的觀(guān)點(diǎn)，認為744號的權利要求具有新穎性。

　　溴化替托品晶型專(zhuān)利~創(chuàng )造性

　　案件概況：

　　請求人認為權利要求1~8項對于請求人提供的證據和公知常識的結合而言不具有創(chuàng )造性。在經(jīng)歷了復審委員會(huì )的無(wú)效審查、北京一中院的一審、北京高院的二審和最高院的再審，最終以本專(zhuān)利全部無(wú)效結案。此后在2012年11月6日，本專(zhuān)利分案申請的晶型專(zhuān)利，被以類(lèi)似的創(chuàng )造性問(wèn)題被宣告全部無(wú)效。

　　案件焦點(diǎn)：

　　雙方爭議的焦點(diǎn)就是權利要求1是否有創(chuàng )造性。請求人認為說(shuō)明書(shū)沒(méi)有給出本專(zhuān)利晶體與現有技術(shù)的溴化替托品晶體相比產(chǎn)生的積極技術(shù)效果的證據；而專(zhuān)利權人則認為，首先本專(zhuān)利晶體溴化替托品單水合物、其制備方法、其組合物及其用途都是非顯而易見(jiàn)的，是本領(lǐng)域技術(shù)人員無(wú)法預期的；其次，本專(zhuān)利的結晶性溴化替托品單水合物微粉化后比現有技術(shù)的無(wú)水溴化替托品更穩定。復審委認為對于結構上與已知化學(xué)產(chǎn)品接近的化學(xué)產(chǎn)品，必須要有預料不到的用途或效果，否則該化學(xué)產(chǎn)品不具備創(chuàng )造性；然而從發(fā)明專(zhuān)利申請文件和現有技術(shù)中均不能得到專(zhuān)利權人所提出的更穩定效果，僅在申請日之后提交的證明該效果的實(shí)驗數據，在創(chuàng )造性評價(jià)中應當不予考慮。所以復審委支持了請求人的觀(guān)點(diǎn)，認為權利要求1沒(méi)有創(chuàng )造性，相應的也否定了其他權利要求的創(chuàng )造性。

　　晶型專(zhuān)利撰寫(xiě)注意哪些？

　　新穎性

　　現行《中華人民共和國專(zhuān)利法》第22條第2款規定：新穎性，是指該發(fā)明或者實(shí)用新型不屬于現有技術(shù)；也沒(méi)有任何單位或者個(gè)人就同樣的發(fā)明或者實(shí)用新型在申請日以前向國務(wù)院專(zhuān)利行政部門(mén)提出過(guò)申請，并記載在申請日以后公布的專(zhuān)利申請文件或者公告的專(zhuān)利文件中。

　　而對于參數表征的產(chǎn)品(如晶型)權利要求的新穎性，《專(zhuān)利審查指南》(2010版)第二部分第十章進(jìn)行了規定：“對于用物理化學(xué)參數表征的化學(xué)產(chǎn)品權利要求，如果無(wú)法依據所記載的參數對由該參數表征的產(chǎn)品與對比文件公開(kāi)的產(chǎn)品進(jìn)行比較，從而不能確定采用該參數表征的產(chǎn)品與對比文件產(chǎn)品的區別，則推定用該參數表征的產(chǎn)品權利要求不具有專(zhuān)利法第二十二條第二款所述的新穎性”。

　　特別注意?。?！

　?、偕暾埍仨氄_表征并詳細公開(kāi)此晶體特征與已知晶體的區別在哪，必要時(shí)可以將IR、NMR等數據限定在權利要求中；申請中定義參數越多，就越容易與現有技術(shù)進(jìn)行對比，從而越容易被判定具有新穎性。

　?、跈嗬髸?shū)中要求保護的晶體數據要與對比文件公開(kāi)的數據存在較大的差異或具有明顯超出了誤差范圍之內的數據存在。如果對比文件公開(kāi)的晶體和請求保護的晶體的晶胞參數之間的誤差在1%以?xún)?，那么請求保護的晶體是不具有新穎性的。

　?、郛攲Ρ任募_(kāi)了一種固態(tài)化合物，其化學(xué)結構與要求保護的晶體藥物化學(xué)結構相同或對比文件沒(méi)有提供晶體表征參數，且沒(méi)有指明該化合物是無(wú)定型的，僅公開(kāi)了其制備方法(有時(shí)還公開(kāi)了熔點(diǎn)等參數)，此時(shí)申請的晶體發(fā)明有可能不具有新穎性。

　?、墚斔暾埖幕衔餅橐粋€(gè)選擇性的化合物晶型，此時(shí)如提供了不同性能或效果的證據，如提高了生物活性、更有利的物理性能等，這樣的申請是有新穎性的。

　?、莓斔暾埖幕衔餅橐粋€(gè)全新的化合物時(shí)，為了獲得更多的保護，此時(shí)可以將所開(kāi)發(fā)出的一種或多種新化合物的晶體在一個(gè)申請中同時(shí)加以保護，這樣的申請也具備新穎性。

　　創(chuàng )造性

　　現行《中華人民共和國專(zhuān)利法》第22條第3款規定：創(chuàng )造性，是指與現有技術(shù)相比，該發(fā)明具有突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著(zhù)的進(jìn)步，該實(shí)用新型具有實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和進(jìn)步。在評價(jià)藥物晶型創(chuàng )造性時(shí)，通?？梢允褂?ldquo;三步法”的整體評價(jià)思路，即：確定最接近的現有技術(shù)；確定發(fā)明的區別特征和發(fā)明實(shí)際解決的技術(shù)問(wèn)題；判斷要求保護的發(fā)明對本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是否顯而易見(jiàn)。

　　根據《專(zhuān)利審查指南》(2010版)第二部分第十章的規定：結構上與已知化合物接近的化合物，必須要有預料不到的用途或者效果，此預料不到的用途或者效果可以是與該已知化合物的已知用途不同的用途；或者是對已知化合物的某一已知效果有實(shí)質(zhì)性的改進(jìn)或提高；或者是在公知常識中沒(méi)有明確的或不能由常識推論得到的用途或效果。

　　特別注意?。?！

　?、偃绻岢錾暾埖木w藥物僅僅是具有相同用途的相同化合物，只不過(guò)是提供了另一種方法制備的晶體，而無(wú)有益效果和(或)預料不到的技術(shù)效果，則這樣的晶體是不具有創(chuàng )造性的。

　?、谏暾埲嗽谏暾垖?zhuān)利時(shí)重點(diǎn)要放在所要求保護的晶體藥物相對于現有技術(shù)的多晶型產(chǎn)生了哪些預料不到的技術(shù)效果。也就是說(shuō)，所要求保護的新的晶體藥物物理形式可能改善了哪些性能，如所申請晶體藥物的生物利用度、溶解度、化學(xué)物理穩定性、密度或流動(dòng)性等。也可以闡明現有的固體狀態(tài)由于形狀或吸濕性而難于制成制劑，或者固體針狀結晶因帶很多靜電，從而顯得非常黏稠、流動(dòng)性差等。以此來(lái)陳述由于物理形式的改變給已知的多晶化合物帶來(lái)了意想不到的效果，但這些技術(shù)效果必須要有充分的證據支持。

　?、哿硗庑枰⒁獾氖?，在某些情況下，常規途徑的手段不足以發(fā)現已知活性化合物的任何其他晶體。在這種情況下，提供一種新的晶體作為一種可供選擇的方案可能是有創(chuàng )造性的。

　　小結

　　之前，總結過(guò)《藥物知識產(chǎn)權保護之“最為核心的化合物專(zhuān)利”》，化合物專(zhuān)利的“老大”地位，是毋庸置疑的，但也正是因為其最為重要，成為了專(zhuān)利挑戰的主戰場(chǎng)。故為了進(jìn)一步保護自家的產(chǎn)品，第二道防線(xiàn)~晶型專(zhuān)利的穩定，就十分重要，倘若晶型專(zhuān)利也受到了競爭公司的挑戰，那產(chǎn)品的收益將大打折扣、甚至血本無(wú)歸。晶型，從漠不關(guān)心到至關(guān)重要，經(jīng)歷了太多的歲月，也伴隨著(zhù)藥物研發(fā)的不斷進(jìn)步；晶型專(zhuān)利，也從當初的“寫(xiě)寫(xiě)就授權”，到了今天對新穎性、創(chuàng )造性的精雕細琢。且通過(guò)晶型專(zhuān)利的撰寫(xiě)，也可以倒逼科研人員對自己所作出的成果進(jìn)行進(jìn)一步的理解，也是十分收益的。接下來(lái)，小編將根據藥物知識產(chǎn)權保護，對后續專(zhuān)利布局進(jìn)行總結，忘大家批評指正。