2017年4月，華爾街日報發(fā)表題為《ChinaEmergesasPowerhouseforBiotechDrugs》[1]，認為中國正在成為國際生物技術(shù)藥物發(fā)展的中堅力量。近幾年來(lái)，我國醫藥研發(fā)增速已經(jīng)躍升全球第一，創(chuàng )新產(chǎn)出和能力快速提高。新藥研發(fā)領(lǐng)域的投資熱度也空前高漲，國內也不斷涌現出一批創(chuàng )新研發(fā)實(shí)力派企業(yè)。但是總體來(lái)說(shuō)，中國要成為國際生物技術(shù)藥物開(kāi)發(fā)的主角，差距還是不小。這從每年CFDA批準進(jìn)入臨床和上市的新藥種類(lèi)和數量就能證明現有的藥品研究和生產(chǎn)的現狀與歐美相比存在不小的差距。中國現有的主流藥品仍以化藥和中藥為主，在全球發(fā)展最為迅猛的生物藥物領(lǐng)域，所占市場(chǎng)份額卻很小。監管部門(mén)和醫藥企業(yè)一直在尋找能夠快速趕上世界潮流的發(fā)展之路。受經(jīng)濟實(shí)力有限、基礎研究薄弱、企業(yè)數量多、規模小、相關(guān)科研人才儲備不足及相關(guān)體制機制不完善等諸多因素的制約，中國醫藥產(chǎn)業(yè)要趕上世界前沿絕非易事。但是，近十年，中國生物藥物產(chǎn)業(yè)的迅猛發(fā)展，為將來(lái)中國醫藥領(lǐng)域趕上世界提供了一個(gè)很好的契機。

　　1、生物藥物在現有中國藥品市場(chǎng)的地位與世界主流脫節

　　2015年度中國藥品銷(xiāo)售總額達到1.33萬(wàn)億[2]。但是具體去分析比較國內外的藥品銷(xiāo)售數據，就會(huì )發(fā)現中國藥品的銷(xiāo)售狀況是與世界完全不一樣的。表1比較了2014年度全球/中國銷(xiāo)售前10位的處方藥品數據，可以看出兩者巨大差異。在中國排名前十的暢銷(xiāo)藥榜單中看不到一個(gè)生物藥物。反觀(guān)世界主流市場(chǎng)，其榜單中生物藥物已經(jīng)占據了主要地位。進(jìn)一步去比較具體產(chǎn)品，可以看出兩個(gè)市場(chǎng)的一些重要區別：

　　1.1國內外暢銷(xiāo)藥物品種差異巨大

　　兩個(gè)榜單中沒(méi)有一個(gè)相同的產(chǎn)品。中國暢銷(xiāo)榜中，沒(méi)有一個(gè)現代概念的生物藥物。輸液溶媒氯化鈉，葡萄糖輸液分別排在了第1，8位。申捷(神經(jīng)節苷脂)，歐蘭同(奧拉西坦)這些產(chǎn)品在國外幾乎查不到銷(xiāo)售數據。而全球暢銷(xiāo)藥榜單中，有7個(gè)為重組表達的生物藥物(6個(gè)為單抗，一個(gè)為重組蛋白)。

　　1.2國內外暢銷(xiāo)藥物適應癥存在差異

　　國內暢銷(xiāo)藥榜單30%產(chǎn)品屬于明確臨床適應癥的產(chǎn)品(氯化鈉，葡萄糖輸液和白蛋白)；消化系統用藥占據了三個(gè)(泮托拉唑鈉，奧美拉唑，蘭索拉唑)，神經(jīng)內科用藥占據了兩個(gè)(申捷，歐蘭同)；沒(méi)有一個(gè)抗腫瘤藥物。而國外暢銷(xiāo)品種集中于腫瘤(3個(gè))、RA(3個(gè))。只有降血脂這個(gè)適應癥兩個(gè)榜單中有類(lèi)似產(chǎn)品(立普妥和Crestor)。國內外暢銷(xiāo)品種適應癥的差異，肯定不是人種或發(fā)病率差異所致，同屬亞洲的日本藥品銷(xiāo)售排名就與世界市場(chǎng)非常相似的。

　　1.3國內外暢銷(xiāo)藥物銷(xiāo)售價(jià)格迥異

　　國內這些暢銷(xiāo)品種單價(jià)均不高，一般單次用藥均僅在幾十到幾百RMB之間，一般是以量取勝；國外品種卻是價(jià)格昂貴，象Humira、Herceptin這些單抗藥物單價(jià)都是數千美元，而索非布韋(Sovaldi)上市當初更是以84000美元/療程的價(jià)格嚇到了見(jiàn)多識廣的美國人。

　　1.4技術(shù)含量和臨床價(jià)值差異

　　全球榜單里十個(gè)產(chǎn)品全部為獨家專(zhuān)利保護產(chǎn)品，基本在世界主要市場(chǎng)均已上市。這些藥療效顯著(zhù)，甚至達到了“藥到病除”的效果，因此雖然價(jià)格高昂，但是患者和保險機構還得咬牙承受。國內這些暢銷(xiāo)藥物，要么專(zhuān)利早就過(guò)期，要么根本沒(méi)有真正意義的知識產(chǎn)權保護。還有一個(gè)值得回味的現象：國外的暢銷(xiāo)藥品，每到一個(gè)銷(xiāo)售年度結束，都會(huì )趕緊披露上年度的銷(xiāo)售數據來(lái)展現自己的“戰績(jì)”；但是在中國獲得很多暢銷(xiāo)藥物具體的銷(xiāo)售數據是一件極其困難的事情。向來(lái)高調的國人在藥品銷(xiāo)售額這個(gè)領(lǐng)域極其謙虛，很少能見(jiàn)到這些暢銷(xiāo)藥廠(chǎng)家主動(dòng)披露年度銷(xiāo)售額。中國廠(chǎng)家這么低調的原因又是什么呢？

　　因此，僅僅從比較生物藥物在國內外銷(xiāo)售現狀就可以發(fā)現中國的藥品市場(chǎng)與世界主流相比是嚴重脫節的，甚至是“畸形”的。而從患者角度來(lái)說(shuō)是極其不公平的?；颊咂惹行枰陌踩?、有效的很多生物藥物并沒(méi)有在臨床廣泛使用；而一些安全無(wú)效的品種，臨床收益有限，不解決患者根本問(wèn)題，但通過(guò)諸多商業(yè)手段達到了巨額銷(xiāo)售。社會(huì )和患者付出了大量金錢(qián)，但是并沒(méi)有得到相應的臨床收益回報。

　　2、生物藥物將是未來(lái)中國醫藥行業(yè)的重要發(fā)展方向

　　2.1畸形的藥品市場(chǎng)不會(huì )是中國未來(lái)的發(fā)展方向

　　中國藥品市場(chǎng)這種“畸形”的現象不可能一直存在。近幾年從政府法規到CFDA的各種改革，已經(jīng)顯示“矯畸”行動(dòng)正在進(jìn)行中。為患者提供安全、有效、可及的藥物一直是政府和社會(huì )的迫切期望和要求。中國的藥品市場(chǎng)必然也將與世界主流一樣：安全有效的藥品必將成為市場(chǎng)主流，那些僅僅依靠營(yíng)銷(xiāo)手段達到暢銷(xiāo)的產(chǎn)品必然會(huì )被市場(chǎng)所淘汰。在強調藥物臨床價(jià)值的大前提下，國內的藥品市場(chǎng)，必將從傳統的化藥、中藥為主，逐漸向化藥、生物藥為主的方向轉換。而生物藥在國內起點(diǎn)低，基數小，更將是未來(lái)的重要方向。

　　2.2生物藥物已是全球藥品市場(chǎng)的重要組成部分

　　在國際市場(chǎng)，生物藥物早已經(jīng)成為全球藥品市場(chǎng)最重要一部分。據FirstWordPharma發(fā)布的2015年全球品牌藥品銷(xiāo)售額排名數據，排名前十的銷(xiāo)售總額超過(guò)800億美元，生物藥物占據了其中八席。排名榜首的Humira達到了140億，而到了2016年更是達到了驚人的160億美元。但在中國，即使到2016年，尚未有一個(gè)生物藥物銷(xiāo)售排名進(jìn)入前十。但是隨著(zhù)國內醫藥市場(chǎng)的規范，臨床價(jià)值逐漸成為評價(jià)藥物的核心，這種與世界藥品市場(chǎng)相脫節的現象不可能永遠持續，高價(jià)有效的生物藥物必將逐漸淘汰那些安全無(wú)效的制品。

　　2.3生物醫藥領(lǐng)域的人才優(yōu)勢有利于國內企業(yè)趕上世界前沿。

　　生物藥物的開(kāi)發(fā)，最重要的一個(gè)因素就是人才，而中國剛好在這領(lǐng)域具有一個(gè)全球獨特的優(yōu)勢。自上世紀八十年代開(kāi)始，諸多中國學(xué)子依靠國外大學(xué)提供的獎學(xué)金，紛紛出國留學(xué)，而最容易獲得獎學(xué)金的領(lǐng)域就是生命科學(xué)，因此相當數量的留學(xué)人員選擇了生命科學(xué)作為留學(xué)的起點(diǎn)，而生命科學(xué)領(lǐng)域博士畢業(yè)后最有“前景”和“錢(qián)景”的選擇就是去國外大藥企做研發(fā)。經(jīng)過(guò)30多年的積累，已經(jīng)在生命科學(xué)和生物藥物研發(fā)領(lǐng)域積累了一批相當數量的華人科學(xué)家。隨著(zhù)國內經(jīng)濟實(shí)力的發(fā)展以及對創(chuàng )新藥開(kāi)發(fā)，越來(lái)越多的相關(guān)人才紛紛回流。“風(fēng)險投資+海歸”或“大藥企+海歸”這兩種模式已經(jīng)成為國內生物藥物開(kāi)發(fā)的典型模式。無(wú)論是已被列為創(chuàng )新藥標桿的“康柏西普”、“?？颂婺?rdquo;的開(kāi)發(fā)，還是蘇州信達、藥明生物、百濟神州這些明星生物醫藥研發(fā)企業(yè)，都是由海歸作為中堅力量。這些海歸科學(xué)家均有長(cháng)期在國外從事生物醫藥的研究經(jīng)歷，他們的大量回歸，使得國內生物醫藥研發(fā)的關(guān)鍵技術(shù)迅速趕上了世界前沿。例如抗體高通量篩選、CHO高表達、單抗藥物的大規模生產(chǎn)等技術(shù)，在十年以前在國內還一直被視為極具挑戰的技術(shù)，現在已經(jīng)成為所有生物藥物研發(fā)企業(yè)的標配。在中國獲得一個(gè)生物仿制藥申報臨床的全套技術(shù)，已經(jīng)跟去飯店點(diǎn)菜那么簡(jiǎn)單。僅僅一個(gè)阿達木單抗，就已經(jīng)有23個(gè)企業(yè)進(jìn)入臨床或遞交了IND申請。這里面的進(jìn)步大部分要歸功于這些海歸人員。

　　2.4生物藥物的結構特點(diǎn)更有利于開(kāi)發(fā)follow-on產(chǎn)品

　　小分子藥物結構比較簡(jiǎn)單，在現有分子基礎上進(jìn)行改造修飾，最終對活性、選擇性、生物利用度、DMPK、藥效/安全性等的影響很難預測。要篩選獲得一個(gè)既能避開(kāi)專(zhuān)利保護、臨床療效又不劣于被仿產(chǎn)品的新化合物絕非易事。但是生物藥物，特別是抗體類(lèi)藥物，雖然結構復雜，但是只要靶點(diǎn)或表位沒(méi)有被保護，在原來(lái)序列基礎上做一些簡(jiǎn)單的改進(jìn)，甚至重新篩選一個(gè)me-too類(lèi)抗體，對大部分中國公司來(lái)說(shuō)已并非難事。?？颂婺岷涂蛋匚髌者@兩個(gè)創(chuàng )新藥完美地體現了這個(gè)差異。?？颂婺?Icotinib)為了繞開(kāi)專(zhuān)利保護，在Erlotinib基礎上進(jìn)行了結構改造(圖1)，差別僅在側鏈的開(kāi)環(huán)與閉環(huán)。雖然繞開(kāi)了專(zhuān)利限制，但實(shí)際上其PK和活性都有所下降，從Erlotinib的每天一次(150mg/次)變成了?？颂婺岬拿刻?次(125mg/次)，從臨床角度看是一個(gè)變劣改造。而同期成都康弘開(kāi)發(fā)的生物創(chuàng )新藥康柏西普，也是為了繞開(kāi)專(zhuān)利在A(yíng)flibercept基礎上增加了VEGFR2第4個(gè)結構域的部分序列[3](圖2)，但是兩者臨床療效沒(méi)有顯著(zhù)差異。甚至康柏西普的給藥方案在A(yíng)flibercept基礎上進(jìn)行了優(yōu)化，達到了更少的給藥頻率而維持相似的臨床療效[4]。因此雖然同是me-too類(lèi)藥物，但是臨床療效上的不同導致上市后的走向逐漸產(chǎn)生較大的差異。早在2011年上市的?？颂婺嵋恢敝荒芸空吆蛢r(jià)格優(yōu)勢在國內攻城略地，很難走出國門(mén)；而2014年才上市的康柏西普不僅逐漸占據了國內市場(chǎng)，同時(shí)也在2016年10月在美國開(kāi)始了III期臨床，準備走向國際市場(chǎng)。

　　圖1Icotinib與Erlotinib結構比對

　　圖2Conbercept與Aflibercept結構比對

　　3、具有臨床價(jià)值的創(chuàng )新生物藥的開(kāi)發(fā)將是未來(lái)中國生物藥物領(lǐng)域的主旋律

　　早在二十多年前，藥企、資本、政府都已經(jīng)相信生物藥物是中國醫藥產(chǎn)業(yè)未來(lái)發(fā)展的一個(gè)重要方向。從早期的細胞因子熱、單抗熱、ADC熱到現在的腫瘤免疫治療熱，一個(gè)接一個(gè)熱潮一直在國內交替涌現，但是未來(lái)只有那些真正具有臨床價(jià)值的創(chuàng )新生物藥才會(huì )是中國醫藥市場(chǎng)的主流。

　　3.1生物仿制藥的開(kāi)發(fā)熱潮已過(guò)

　　由于國外巨額銷(xiāo)售的示范效應，十多年前在中國涌起了一股生物仿制藥，特別是仿制單抗的熱潮。另一方面，隨著(zhù)國內技術(shù)能力的提高，單抗藥物的生產(chǎn)工藝壁壘逐漸消除，這些熱門(mén)單抗的專(zhuān)利保護在2020年前后都相繼到期，因此諸多企業(yè)不想錯過(guò)這個(gè)大蛋糕，扎堆擠入了這個(gè)熱潮。截至2016年3月，CDE受理的單抗藥物申報，針對TNF-α、EGFR、VEGF、HER2這四個(gè)靶點(diǎn)已經(jīng)有85個(gè)，占到單抗申報總數的75%以上(表2)。

　　一個(gè)熱門(mén)單抗品種，數年后必然會(huì )有多個(gè)廠(chǎng)家產(chǎn)品上市，價(jià)格戰必不可免。如同當初進(jìn)口G-CSF制劑2000元/支到今天國產(chǎn)G-CSF100+元/支一樣，原來(lái)幾萬(wàn)-幾十萬(wàn)每年的費用必將下降一個(gè)數量級，這對社會(huì )和患者而言是一件幸事。因此，仿制單抗的未來(lái)必將跟現在諸多化學(xué)仿制藥一樣，逐漸由在資金，技術(shù)，品牌，政策等方面占據優(yōu)勢的中大型藥企占據市場(chǎng)，小型star-up公司再去擠入開(kāi)發(fā)仿制單抗的最佳時(shí)機已過(guò)。而創(chuàng )新藥的開(kāi)發(fā)，更多的是需要專(zhuān)業(yè)的技術(shù)團隊、快速高效的決策機制、有效的團隊激勵體制，這些往往是成熟性藥企的短板，因此小型生物企業(yè)去參與創(chuàng )新藥物的開(kāi)發(fā)反而具有更大的競爭優(yōu)勢。未來(lái)的中國生物醫藥研發(fā)模式會(huì )逐漸向西方靠攏：小公司靠技術(shù)生存，做前端的研發(fā)工作；大公司靠資金、規模、渠道優(yōu)勢，通過(guò)橫向并購來(lái)獲得更多的產(chǎn)品管線(xiàn)，更多聚焦于藥品生產(chǎn)和銷(xiāo)售領(lǐng)域。

　　3.2“me-too創(chuàng )新藥”的未來(lái)并非坦途

　　新藥開(kāi)發(fā)是一個(gè)全球競爭的格局，中國企業(yè)無(wú)論是技術(shù)、人才還是資金，跟國際制藥巨頭相比，都有著(zhù)數量級的差距。如何在人才和資金都不占優(yōu)勢的情況下中國的生物醫藥研發(fā)能在全球競爭中立足，也是一件極具挑戰的工作。在這種客觀(guān)條件限制下，過(guò)去、現在及未來(lái)，國內一直存在一些學(xué)術(shù)上存在諸多爭議的“me-too創(chuàng )新藥”。

　　3.2.1中國歷史上曾經(jīng)的“全球創(chuàng )新藥”命運變化多端

　　回顧歷史，中國在創(chuàng )新藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域也曾做了不少探索，CFDA也曾批準過(guò)數個(gè)國際第一的創(chuàng )新藥在中國上市。如全球唯一一個(gè)批準上市的Endostatin(商品名恩度)，世界首個(gè)基因治療藥物“今又生”等等。這些在特殊歷史條件下批準的創(chuàng )新藥物，雖然批準上市時(shí)轟轟烈烈，最終因臨床療效等原因，逐漸回歸寂寞。但是仍有一些產(chǎn)品，帶著(zhù)“創(chuàng )新藥”的光環(huán)和獨家品種的優(yōu)勢，繼續在市場(chǎng)廣泛流通。如“全球獨家”的鼠源神經(jīng)生長(cháng)因子自2003年在中國批準上市，銷(xiāo)售額持續增長(cháng)，2016年銷(xiāo)售額合計達到驚人的25.3億元。但是這些制品和臨床價(jià)值似乎不是那么讓人信服，從科學(xué)性角度來(lái)說(shuō)甚至有些令人匪夷所思。在逐漸強調藥品臨床價(jià)值的大趨勢下，這些品種的未來(lái)走向如何，尚待觀(guān)察。

　　3.2.2“me-too創(chuàng )新藥”過(guò)去的成功模式在未來(lái)不一定可以復制

　　真正的創(chuàng )新藥物的研究不可能是一蹴而就的，受諸多因素的限制，中國的不少上市的“創(chuàng )新藥”，除了臨床療效，其創(chuàng )新程度也頗受爭議。如饒毅就曾發(fā)文質(zhì)疑《我國今天的新藥創(chuàng )新超過(guò)了1970年代嗎？》。確實(shí)，近幾年國內上市的有幾個(gè)“創(chuàng )新藥”就其創(chuàng )新程度和科學(xué)意義是值得商榷的，但是在原研藥物上市慢、價(jià)格高的時(shí)候，他們在一定程度上滿(mǎn)足了中國患者的藥物可及性問(wèn)題，因此其特定歷史時(shí)期下的價(jià)值還是值得肯定的。因為中國特殊的藥品審批政策所致，進(jìn)口新藥在中國的上市往往比國外要晚3-8年。有些進(jìn)口藥物即使上市了，每療程數萬(wàn)至數十萬(wàn)的價(jià)格，讓患者經(jīng)常陷入望藥興嘆的局面。而一些仿版“創(chuàng )新藥”雖然在療效上有時(shí)不能完全媲美原研藥物，但是其更為親民的價(jià)格，在一定程度上滿(mǎn)足經(jīng)濟能力有限的患者的臨床需求。這也是政府和社會(huì )對“康柏西普”、“?？颂婺?rdquo;這類(lèi)“me-too創(chuàng )新藥”贊譽(yù)有加的一個(gè)重要原因。這些產(chǎn)品為患者提供了一定的臨床療效，市場(chǎng)也給予了足夠的回報。貝達藥業(yè)僅靠?？颂婺嵋粋€(gè)產(chǎn)品達到了300多億的市值。受這些成功榜樣的影響，大家投入開(kāi)發(fā)這類(lèi)fastfollow-on產(chǎn)品，期待復制“康柏西普”，“?？颂婺?rdquo;的輝煌。像目前最熱門(mén)的PD1/PDL-1，已經(jīng)報到CDE的已經(jīng)有十多家(截至4月21日，國內注冊申報的PD-1/PD-L1單抗藥物共13個(gè)，其中包括9個(gè)PD-1單抗，4個(gè)PD-L1單抗[5]。這些fastfollow-on的產(chǎn)品最后有幾個(gè)能在臨床試驗中做出優(yōu)效或非劣來(lái)呢？就算這些follow-on產(chǎn)品技術(shù)水平都不差，最終都能批準上市，那么十幾個(gè)相同產(chǎn)品競爭的格局，有幾個(gè)能成為贏(yíng)家呢？別忘了“康柏西普”、“?？颂婺?rdquo;是在國產(chǎn)獨家的前提下才獲得現在的市場(chǎng)份額和超額利潤的。隨著(zhù)藥審制度改革，進(jìn)口藥在國內上市速度會(huì )顯著(zhù)加速，國內新藥的批準日益強調新的臨床價(jià)值。因此，現在再去復制“康柏西普”、“?？颂婺?rdquo;的模式，還是存在較大的不確定性的。

　　3.2.3中國現有創(chuàng )新生物藥研究水平還不高

　　我們更要清醒地認識到，中國現有創(chuàng )新生物藥研究水平跟世界相比還是有距離的。確實(shí)，近兩年中國創(chuàng )新藥研究領(lǐng)域熱點(diǎn)頗多，巨額資本不斷涌入，明星企業(yè)紛紛涌現，并已有數個(gè)產(chǎn)品許可給國際大藥企，這是以前從未有過(guò)的現象。但是仔細評估國內生物藥物研發(fā)的現狀，我們還是認為國內生物醫藥的研究能力，特別是創(chuàng )新能力，與世界主流還是有一定差距的。表3對國內幾個(gè)目前生物醫藥領(lǐng)域最具有代表性的明星企業(yè)與國外同類(lèi)性質(zhì)公司進(jìn)行了簡(jiǎn)單比較分析。

　　從國內這些明星企業(yè)已經(jīng)進(jìn)入臨床的產(chǎn)品管線(xiàn)來(lái)看，除生物仿制藥外，集中于幾個(gè)熱門(mén)靶點(diǎn)的follow-on產(chǎn)品，尚未有first-in-class的產(chǎn)品。而且這些follow-on產(chǎn)品，從目前所披露的信息來(lái)看，跟第一代產(chǎn)品相比是否真正有臨床優(yōu)勢，尚無(wú)法獲知。另一方面，從最能衡量一個(gè)生物醫藥企業(yè)科技實(shí)力的PCT專(zhuān)利申請狀態(tài)來(lái)看，國內企業(yè)的數量與質(zhì)量均差強人意。從現有公開(kāi)披露的信息來(lái)分析，除了投資額和硬件設施外，似乎很難判斷國內這些公司核心技術(shù)優(yōu)勢在何處。而絕大部分國外生物醫藥研發(fā)小公司，創(chuàng )新程度非常高，而且都是具有自己獨特的核心平臺技術(shù)，然后基于這個(gè)核心技術(shù)去開(kāi)發(fā)一些first-in-class或best-in-class產(chǎn)品。

　　3.3尋找適合中國國情的創(chuàng )新發(fā)展道路

　　限于中國相對薄弱的基礎研究，現階段更多地聚焦于去開(kāi)發(fā)fastfollow-on及biobetter產(chǎn)品，應該是一條可行之路。對于一些確定很有前景的靶點(diǎn)，針對現有產(chǎn)品一些缺陷進(jìn)行針對性改進(jìn)，開(kāi)發(fā)出真正具有更好臨床意義的biobetter產(chǎn)品，會(huì )比做創(chuàng )新機制或者創(chuàng )新靶點(diǎn)成功的可能性大很多。生物藥物的作用機制一般都非常明確，對于follow-on的生物藥物，更有可能根據前一代產(chǎn)品的臨床結果有針對性地進(jìn)行改進(jìn)并獲得新的專(zhuān)利。藥品是一類(lèi)極其特殊的產(chǎn)品，對于創(chuàng )新靶點(diǎn)藥物(first-in-class)，即使已經(jīng)批準上市，其結構與活性，臨床療效，副作用等因果關(guān)系在新藥上市時(shí)往往并不非常明確，很多弊端或優(yōu)勢需要在大規模長(cháng)期臨床使用后才能暴露出來(lái)。因此針對同一靶點(diǎn)，往往出現第二代產(chǎn)品比第一代更成功的現象。例如，通過(guò)拮抗VEGF來(lái)治療AMD，最早上市是Macugen，但是當療效更好的Lucentis上市后，Macugen的市場(chǎng)迅速萎縮到退市邊緣(見(jiàn)表4)。但是，羅氏在開(kāi)發(fā)Lucentis的時(shí)候，為了提高所謂的組織滲透性，縮短全身半衰期，在Bevacizumab結構中截取了Fab片段。但是后面的臨床Bevacizumab用于A(yíng)MD同樣安全有效，Bayer/Regeneron的Eylea保留了Fc，增大了分子量，憑借其更好的親和力和更長(cháng)的眼內PK，更少的給藥頻率卻比Lucentis具有更好的療效。因此Eylea雖然比Lucentis晚約5年上市(2012美國獲批)，但是到2015年，Eylea的銷(xiāo)售已經(jīng)超過(guò)Lucentis。PEG-G-CSF與G-CSF、PEG-IFN與IFN等等均是第二代產(chǎn)品的銷(xiāo)售額遠遠大于第一代。國內目前一大批做PD-1、anti-PCSK9、TKIs抑制劑類(lèi)藥物采取的都是這個(gè)策略。問(wèn)題的核心在于能不能在短期內真正獲得一個(gè)等效甚至優(yōu)效的follow-on產(chǎn)品。如果follow-on產(chǎn)品連臨床等效都達不到，在現在的審批制度下能否批準上市？即使批準上市，能否能夠占有足夠的市場(chǎng)？

　　與簡(jiǎn)單的fastfollow-on相比，采用新的技術(shù)去開(kāi)發(fā)follow-on產(chǎn)品，從而真正獲得biobetter藥物，那么就屬于創(chuàng )新藥開(kāi)發(fā)更高一個(gè)層次了。但是國內企業(yè)真正從事這方面研究的目前并不多。如未來(lái)有可能與單抗技術(shù)相競爭的scaffold技術(shù)，國外已經(jīng)有Nanobody、Affibody、Darpins、Anticalin、Adnectins等十多個(gè)平臺技術(shù)在研；基于全人工設計，用于代替PEG修飾技術(shù)的“recombinantPegylation”，已經(jīng)有XTEN、ELP、PASylation等不同的技術(shù)方案用于臨床產(chǎn)品。再如現在炙手可熱的bsAb領(lǐng)域，國外已經(jīng)有BiTE，KiH、CrossMAB、DVD-Ig、Duobody等十多種技術(shù)平臺。但是國內還很少有真正具有這類(lèi)獨特技術(shù)平臺的公司。不過(guò)，我們也欣喜的看到至少有這個(gè)苗頭。如岸邁生物(Epimab)的FIT-Ig雙特異性抗體技術(shù)，道爾生物(DoerBiologics)的xLONG重組長(cháng)效技術(shù)平臺，武漢友芝友的YBODY雙特異性抗體技術(shù)等。這些技術(shù)平臺已經(jīng)同步甚至優(yōu)于國外同類(lèi)技術(shù)，從開(kāi)發(fā)成功率來(lái)看，基于創(chuàng )新技術(shù)平臺的產(chǎn)品成功的概率并不一定高，但是一旦成功，可以基于這些技術(shù)平臺開(kāi)發(fā)出一系列真正的biobetter甚至best-in-class的創(chuàng )新藥物。只有涌現出更多的這類(lèi)真正擁有核心創(chuàng )新技術(shù)的小公司，中國才有可能開(kāi)發(fā)出具有新的臨床價(jià)值的創(chuàng )新藥。

　　多靶點(diǎn)/組合藥物創(chuàng )新，也是中國開(kāi)發(fā)創(chuàng )新藥物的一條可能道路。生物藥物在誕生之初就帶著(zhù)“特異性好、副作用低”的光環(huán)，但是凡事都是兩面的。人體是一個(gè)有機整體，大部分疾病本身并非單因素的作用。如果能夠同時(shí)作用于疾病網(wǎng)絡(luò )中多個(gè)靶點(diǎn)，對各靶點(diǎn)的作用產(chǎn)生協(xié)同效應，使總效應大于各單效應之和，往往能夠達到最佳的治療效果[6]。在化學(xué)藥領(lǐng)域，多靶點(diǎn)藥物已是常見(jiàn)。如多靶點(diǎn)口服抗癌藥物索拉非尼(Sorafenib)，能同時(shí)抑制VEGFR、PDGFR、FLT3、KIT受體酪氨酸激酶活性和Raf激酶。但是生物藥物領(lǐng)域的多靶點(diǎn)/聯(lián)合治療藥物卻是近期才展露頭角。在腫瘤免疫治療領(lǐng)域，多靶點(diǎn)聯(lián)合治療目前正是炙手可熱。如anti-PD-1與anti-CTLA-4聯(lián)合治療在黑色素瘤中體現的神奇療效，是以往抗腫瘤藥物從來(lái)沒(méi)有達到過(guò)的。僅羅氏就開(kāi)展了十多項Atezolizumab(anti-PD-1)聯(lián)合治療的臨床試驗。去年剛剛批準上市的Soliqua(甘精胰島素100U/mL+利西拉來(lái)，iGlarLixi)和Xultophy(德谷胰島素+利拉魯肽，IDegLira)也是雙靶點(diǎn)給藥的一個(gè)成功組合。未來(lái)這樣組合用藥方案會(huì )越來(lái)越多。如Trastuzumab和Pertuzumab是針對Her2靶點(diǎn)不同表位的兩個(gè)單抗，臨床證實(shí)聯(lián)合應用具有更好的療效。因此Symphogen開(kāi)發(fā)了系列混合抗體藥物，如含兩個(gè)anti-EGFR的Sym004，包含6個(gè)全長(cháng)抗體的針對EGFR、HER2和HER3的Sym013等系列混合抗體藥物?，F有生物藥物的組合方案幾乎是無(wú)限的，特別是腫瘤免疫治療領(lǐng)域的靶點(diǎn)組合更是層出不窮。但是這些組合是否有效，更是需要大量臨床驗證，即使是國際大公司，也只能選擇少量組合去臨床試驗。因此針對中國病人的臨床需求，去做一些多靶點(diǎn)組合藥物，如果能夠達到臨床有效的效果，也是一種非常有價(jià)值的創(chuàng )新。

　　除了復方組合，更進(jìn)一步的，針對一些單藥療效不好甚至單藥無(wú)法成藥的靶點(diǎn)，利用各種技術(shù)將多個(gè)活性結構域組合到一個(gè)單一分子結構中，也是開(kāi)發(fā)創(chuàng )新藥的一個(gè)方向。生物藥物作用機制更為清楚，將多個(gè)活性結構域組合在一個(gè)分子上的難度也更低，因此更容易開(kāi)發(fā)基于單一分子的多靶點(diǎn)藥物。在全球領(lǐng)域這已經(jīng)成為一個(gè)新的趨勢，如羅氏公司目前處于3期臨床研究前的生物藥物中，已經(jīng)有70%以上屬于多結構域產(chǎn)品[7]。這種多結構域生物藥已經(jīng)越來(lái)越多的進(jìn)入臨床研究，僅僅基于bsAb機理的就已經(jīng)有40多個(gè)產(chǎn)品處于臨床研究中[8]。在糖尿病領(lǐng)域，也已經(jīng)有十多個(gè)雙/多重激動(dòng)GLP-1、GIP、GCG多個(gè)受體的多效藥物進(jìn)入臨床研究[9]。在國內也有少量比較有前瞻性的公司也早已介入了這個(gè)方向的研究。

　　3.4引進(jìn)創(chuàng )新，不一定是在中國開(kāi)發(fā)創(chuàng )新藥的捷徑

　　國內小公司紛紛許可國外大企業(yè)臨床中產(chǎn)品，成為近幾年中國新藥開(kāi)發(fā)的一個(gè)新現象。如前所述，在中國創(chuàng )新藥的研發(fā)其實(shí)還是與世界水平有比較大的距離的，但是因創(chuàng )新藥物資產(chǎn)稀缺，創(chuàng )新藥以及其研發(fā)公司價(jià)值在中國的估值是遠遠高于世界水平的。表1所列的對比可以明顯看出這個(gè)估值差距。在國外，有1-2個(gè)first-in-class進(jìn)入I期臨床的公司，估值一般都不超過(guò)2億美元；但是在中國，有1-2個(gè)熱門(mén)fastfollow-on產(chǎn)品進(jìn)入I期臨床的公司，估值會(huì )超過(guò)10億美元。如上海君實(shí)僅靠一個(gè)PD-1領(lǐng)先恒瑞1個(gè)月進(jìn)入臨床，市值達到了驚人的10.5億美元。

　　大家看到了這個(gè)價(jià)值差異，開(kāi)始了新的探索——直接收購國外的創(chuàng )新產(chǎn)品，到中國來(lái)繼續后續開(kāi)發(fā)甚至上市。應該說(shuō)這確實(shí)也算是一條捷徑，但是目前中國引進(jìn)開(kāi)發(fā)的很多案例又似乎有些與眾不同。國際上新藥并購的主流模式是從小公司流向大公司，一般都是小公司做前端，有進(jìn)展了，產(chǎn)品或公司被大公司收購。但是在中國普遍是逆向的流動(dòng)。大多數并購都是國內的新藥研發(fā)小公司從國外大公司引進(jìn)許可產(chǎn)品。創(chuàng )辦人通過(guò)引入風(fēng)險資本，通過(guò)技術(shù)許可迅速獲得臨床階段的創(chuàng )新藥物，迅速把一個(gè)start-up的小公司包裝成一個(gè)擁有clinic-stage的創(chuàng )新藥研發(fā)公司。再鼎醫藥(Zailab)就是這種模式的一個(gè)典型。再鼎醫藥(Zailab)自2014年成立后，分別從BMS許可了抗肝癌藥“布立尼布”(Brivanib)，從UCB許可了治療自身免疫疾病的單抗，從賽諾菲許可了一個(gè)用于NSCLC的TKI和兩種用于治療慢性呼吸道疾病等多項創(chuàng )新藥物，從韓美許可了用于肺癌的TKI(HM61713)。其他如華領(lǐng)從羅氏引進(jìn)2型糖尿病新藥Sinogliatin(葡萄糖激酶激活劑，GKA)，杭州歌禮生物從羅氏引進(jìn)的丙肝藥物Danoprevir，派格從輝瑞引進(jìn)的葡萄糖激酶激活劑(GKA)，2016年12月天境生物引進(jìn)輝凌制藥(FerringPharma)的Olamkicept(白介素IL-6通路抑制劑)(在亞洲地區針對自身免疫類(lèi)適應癥的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的獨家授權)，都是這樣的例子。

　　在中國極度缺乏創(chuàng )新藥資產(chǎn)和概念而資本又嚴重過(guò)剩的環(huán)境下，這種模式確實(shí)頗受資本市場(chǎng)歡迎，也有可能是創(chuàng )新藥研發(fā)的一條捷徑。但是，靠購買(mǎi)產(chǎn)品而非技術(shù)，不建立自己的研發(fā)體系，全部依靠外包這種開(kāi)發(fā)模式，永遠只是一種商業(yè)模式，很難真正建立起核心技術(shù)平臺，也很難有自己可持續發(fā)展的pipeline。其次，更大疑問(wèn)還是產(chǎn)品本身。如果不是因為對這些產(chǎn)品失去了信心，很難想象國際制藥巨頭為什么會(huì )把產(chǎn)品許可給中國這些技術(shù)和渠道都是空白的小公司。那么，被大藥企放棄的創(chuàng )新藥真的有可能再獲得批準么？像Brivanib、GKA這些已經(jīng)在國外臨床中被放棄的產(chǎn)品，其最終的臨床數據最終能否說(shuō)服CFDA？CFDA敢不敢冒這個(gè)風(fēng)險去批準像Brivanib這種已經(jīng)明確療效不如索拉非尼的產(chǎn)品？中國企業(yè)去引進(jìn)這些產(chǎn)品，并不一定真的是認為在國內去做臨床能夠獲得比原來(lái)更好的結果，更可能出于以下一些考慮：①?lài)馍鲜性挟a(chǎn)品價(jià)格昂貴，因此開(kāi)發(fā)一個(gè)療效比原研略差但是價(jià)格低很多的新藥，在中國還是有很大市場(chǎng)，?？颂婺峋褪且粋€(gè)成功的例子；②進(jìn)口藥物在中國審批周期長(cháng)，進(jìn)口原研藥物在中國上市時(shí)間遠遠落后于國外，通過(guò)引進(jìn)產(chǎn)品，利用國內大量病人資源，快速完成臨床研究，甚至有可能實(shí)現比原研更快上市而先行一步搶占市場(chǎng)。但是，2017年3月17日，CFDA發(fā)布《關(guān)于調整進(jìn)口藥品注冊管理有關(guān)事項的決定(征求意見(jiàn)稿)》的出臺，為這類(lèi)引進(jìn)產(chǎn)品增加了一些變數。若該規定最后實(shí)施，將大幅縮短進(jìn)口新藥在中國上市速度。國外藥品從I期就可以開(kāi)始在中國進(jìn)行臨床試驗，完成了包括中國在內的國際多中心臨床試驗后，可以直接提出上市注冊申請。國外原研產(chǎn)品從原來(lái)的三報三批，上市的進(jìn)程縮短2-5年。因此這些引進(jìn)中國的follow-on制品，有可能完全喪失速度優(yōu)勢，如果產(chǎn)品本身在臨床療效體現不了優(yōu)勢，那么未來(lái)在中國獲批上市的風(fēng)險陡增。

　　4、外圍環(huán)境的因素對生物創(chuàng )新藥物開(kāi)發(fā)的影響

　　4.1CFDA的改革是否能跟上中國藥物開(kāi)發(fā)模式的轉換節奏

　　在以往仿制藥開(kāi)發(fā)為主的模式下，在中國一直是批準進(jìn)臨床試驗難，批準上市生產(chǎn)容易。這種模式是無(wú)法滿(mǎn)足創(chuàng )新藥，特別是創(chuàng )新生物藥的開(kāi)發(fā)需求的。生物藥物不同于化藥和中藥，由于存在種屬差異，很多生物藥物的有效性和安全性根本無(wú)法在臨床前動(dòng)物試驗中體現，特別是像CAR-T和T-細胞重定向雙特異抗體[10]類(lèi)產(chǎn)品，目前很難有合適的動(dòng)物模型，只有在人體試驗中才能去真正開(kāi)展有效性和安全性研究，其技術(shù)挑戰和潛在風(fēng)險不言而喻。因此國內越來(lái)越多的創(chuàng )新生物藥臨床申請對CFDA審批的科學(xué)性和勇氣提出了更高的要求。

　　從這幾年國家藥品管理相關(guān)法規改革和實(shí)踐來(lái)看，國內藥品的審批和監管措施逐漸變得科學(xué)合理。最近奧希替尼從受理(2016年9月)到批準上市(2017年3月)僅僅花了6個(gè)月，這個(gè)驚人的速度真正體現了CFDA朝著(zhù)科學(xué)監管的方向發(fā)展的決心。近一年密集發(fā)布的各種新的審批政策更是體現了這種轉變。在2017年5月11日一天發(fā)布了3個(gè)征求意見(jiàn)稿[11-13]，提出了縮短創(chuàng )新藥的審批時(shí)限，取消了臨床機構的認證要求等諸多重大政策改革措施。

　　但是，如果真的中國新藥研發(fā)的重心開(kāi)始朝著(zhù)真正創(chuàng )新藥物方向發(fā)展，對于CFDA也存在不小的挑戰。專(zhuān)業(yè)審批技術(shù)人員緊缺就是CFDA首先要面臨的一個(gè)現實(shí)問(wèn)題。雖然自2016年起，CDE已經(jīng)在大幅招兵買(mǎi)馬，但是這方面的專(zhuān)業(yè)人才在國內本來(lái)就奇缺，跟眾多財大氣粗的企業(yè)相比，在CDE做審評工作，任務(wù)繁重，責任重大但待遇有限，真正要吸引大量專(zhuān)業(yè)經(jīng)驗豐富的人士進(jìn)入并留在CDE，并非易事。其次，原有的審批體制慣性巨大，CFDA是否真正能在短期內擺脫原有的約束，真正走向科學(xué)審評，科學(xué)監管的道路，尚有待時(shí)間的考驗?，F行的新藥審批責任終身制，使得每個(gè)負有審批職責的官員都變得非常謹慎，難免會(huì )有“不求有功，但求無(wú)過(guò)”的思維[14]。這樣的機制下，更容易批準的是一些安全無(wú)效的創(chuàng )新藥物。雖然一再要求創(chuàng )新藥“以滿(mǎn)足了尚未滿(mǎn)足的臨床需求”為標準，仍然在2016年12月份批準了貝那魯肽注射液(重組GLP-1，每天注射3次)這種頗具爭議的創(chuàng )新藥上市，更顯得CFDA的改革道路任重道遠。

　　4.2臨床資源和技術(shù)能力會(huì )是未來(lái)國內創(chuàng )新藥物開(kāi)發(fā)的一個(gè)限速環(huán)節

　　真正的創(chuàng )新藥物開(kāi)發(fā)，不是僅僅依靠實(shí)驗室的研究，更需要大量的臨床試驗來(lái)決定其真正的有效性和安全性。中國創(chuàng )新藥物開(kāi)發(fā)的熱潮，也必然導致臨床資源的緊缺，這可能是未來(lái)影響中國創(chuàng )新藥物的研發(fā)效率的重要瓶頸。中國人口眾多，臨床病人資源并不缺乏，但是在臨床研究基地的容量和能力兩方面都存在嚴重的不足和挑戰。一方面是臨床基地數量的不足，由于監管機構對于臨床研究的重視程度不足，比如公立醫院監管的主體，并沒(méi)有把臨床研究當做是評估三甲醫院的關(guān)鍵指標，在國內能夠開(kāi)展臨床研究的床位數與人口總數是嚴重不符的。其次是開(kāi)展臨床研究能力與國際水平有較大差距，特別是創(chuàng )新型臨床研究能力更為缺乏。中國以往的新藥開(kāi)發(fā)模式?jīng)Q定了絕大部分醫院和臨床醫生缺乏創(chuàng )新藥物早期臨床的經(jīng)驗和能力。除了技術(shù)能力的缺乏，中國緊張的醫患關(guān)系，也為臨床醫生開(kāi)展臨床試驗的積極性帶來(lái)了額外的憂(yōu)慮。畢竟完全創(chuàng )新機制的新藥臨床，特別是生物創(chuàng )新藥的臨床，其難度和不可預見(jiàn)性不是以前那些“新藥”臨床試驗相比的。如果進(jìn)口藥品在中國臨床注冊程序進(jìn)行改革，國外開(kāi)發(fā)的新藥可以選擇中國進(jìn)行I期臨床研究，那么本來(lái)就奇缺的創(chuàng )新藥臨床資源必然更為稀缺。國內創(chuàng )新藥開(kāi)發(fā)企業(yè)在I期臨床階段就將必須與國際巨頭爭奪臨床資源，對資金和技術(shù)都不占優(yōu)勢的國內新藥開(kāi)發(fā)企業(yè)來(lái)說(shuō)又是一個(gè)挑戰。

　　5、結語(yǔ)

　　總之，現有的中國臨床用藥現狀還是與世界主流相脫節的，一些無(wú)效安全的藥品還占據了很大一部分臨床市場(chǎng)，無(wú)謂消耗了大量社會(huì )資源，生物藥物在中國目前的份額還非常小。但是我們可以看到現狀已經(jīng)逐漸在改變，國家的監管政策日趨科學(xué)，一些高風(fēng)險、無(wú)臨床收益的產(chǎn)品在逐步被驅出市場(chǎng)，以臨床價(jià)值為核心將逐漸成為中國藥品市場(chǎng)的主流。因此臨床價(jià)值巨大的生物藥物必將逐漸在未來(lái)中國的藥品市場(chǎng)占據重要分量。但是現有的科研基礎，政策環(huán)境，外部資源等等諸多因素的限制，中國的生物藥物產(chǎn)業(yè)何時(shí)趕上世界前沿，只需要時(shí)間來(lái)驗證。