2016年3月15日，復旦大學(xué)與美國HUYA(滬亞)公司在上海達成協(xié)議，IDO抑制劑有償許可給美國HUYA公司。此次許可轉讓將為復旦大學(xué)和楊青教授帶來(lái)6500萬(wàn)美元的收益。2017年9月信達生物以4.57億美元另加銷(xiāo)售提成的方式，獲得中科院上海有機所研發(fā)的腫瘤免疫靶向小分子抑制劑IDO的全球獨家開(kāi)發(fā)許可權。

　　IDO抑制劑的價(jià)格隨著(zhù)PD-1單抗的聯(lián)合用藥開(kāi)始扶搖直上，短短幾年之內IDO抑制劑從一個(gè)少有人問(wèn)津的小分子腫瘤藥物一躍成為今天的免疫小分子領(lǐng)域中的當紅炸子雞。

　　IDO小分子抑制劑全名為“吲哚胺2,3-雙加氧酶”。腫瘤細胞通過(guò)該酶將體內的色氨酸代謝生成犬尿氨酸。而生成的犬尿氨酸則會(huì )抑制免疫T細胞殺傷腫瘤細胞的活性。IDO抑制劑和PD-1單抗相輔相成，為腫瘤免疫領(lǐng)域建功立業(yè)。

　　其實(shí)，IDO抑制劑廣義來(lái)說(shuō)可以算得上是腫瘤代謝藥物。

　　無(wú)獨有偶，2017年8月1日美國FDA批準了Agios公司的IDH2抑制劑(商品名為Enasidenib)用于急性骨髓性白血病。23%的病人有響應，中位持續時(shí)間高達8.2個(gè)月，每個(gè)月治療費用高達25000美元。自從09年該藥物首次被合成出來(lái)，13年迅速進(jìn)入臨床試驗，4年后以迅雷不及掩耳之勢被批準上市。憑借短短8年的研發(fā)時(shí)間也和諾華格列衛(伊馬替尼)、輝瑞賽可瑞(克唑替尼)、強生/武田萬(wàn)珂(硼替佐米)并稱(chēng)為四大腫瘤傳奇藥物，一時(shí)間在學(xué)術(shù)界廣為人知。

　　作為三羧酸循環(huán)中的限速酶，IDH催化異檸檬酸氧化脫羧生成α-酮戊二酸(α-KG)及CO2，為細胞新陳代謝提供能量ATP和生物合成的前提物質(zhì)。腫瘤細胞會(huì )發(fā)生IDH功能性獲得突變，進(jìn)一步將生成的α-酮戊二酸(α-KG)代謝生成2-羥基戊二酸(2-HG)，導致DNA甲基化進(jìn)而引起某些抑癌基因的沉默。

　　正是由于腫瘤代謝和腫瘤免疫、腫瘤表觀(guān)遺傳千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系，最新靶向腫瘤代謝藥物才得以從第一代嘌呤等競爭性代謝藥物(選擇性差毒性大)中脫穎而出，殺個(gè)回馬槍重新成為了腫瘤藥物的中流砥柱。下面我們來(lái)看看最新腫瘤代謝藥物的研究進(jìn)展吧!

　　腫瘤免疫代謝藥物

　　某些氨基酸、生理活性物質(zhì)的代謝物在腫瘤微環(huán)境中會(huì )對于免疫細胞具有抑制作用，腫瘤細胞過(guò)表達這些氨基酸代謝酶得以逃脫免疫系統的監視。代表性藥物：吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)抑制劑、精氨酸抑制劑……

　　腫瘤細胞通過(guò)該上調IDO的活性將體內的色氨酸代謝生成犬尿氨酸。而生成的犬尿氨酸則會(huì )抑制免疫T細胞殺傷腫瘤細胞的活性。從此之外半胱氨酸，谷氨酰胺，苯丙氨酸，色氨酸和精氨酸在免疫調節中的作用對癌癥影響較大，特別是T細胞增殖和活化。

　　這些氨基酸代謝藥物通過(guò)解除相應代謝物對于免疫細胞的抑制作用，得以發(fā)揮殺傷腫瘤作用。不過(guò)這些藥物一般都是和PD-1單抗聯(lián)合用藥，抱腫瘤免疫這條大腿、加強免疫作用也是腫瘤代謝藥物的大勢所趨。

　　腫瘤代謝和表觀(guān)遺傳

　　細胞代謝和表觀(guān)遺傳之間存在著(zhù)很大關(guān)聯(lián)，細胞DNA甲基化和組蛋白乙?；瓤梢詫е履承┮职┗虻某聊?，讓腫瘤細胞快速增殖。乙酰輔酶A和SAM分別作為乙?；图谆墓w，在營(yíng)養物質(zhì)代謝的條件前提下調節組蛋白修飾，α-酮戊二酸(α-KG)為底物的雙加氧酶家族同時(shí)也參與DNA去甲基化的過(guò)程。代表藥物：IDH抑制劑。

　　IDH全稱(chēng)為異檸檬酸脫氫酶，是三羧酸循環(huán)中關(guān)鍵的代謝酶，把異檸檬酸代謝生成α-酮戊二酸和NADPH。它在癌癥(神經(jīng)膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)母細胞瘤、AML為代表)中的突變體還會(huì )將α-酮戊二酸轉化為2-HG。

　　2-HG的積累會(huì )抑制人體細胞內多種生物活性酶，如α-KG依賴(lài)性的雙加氧酶。α-KG通過(guò)酮基端的兩個(gè)氧原子與二價(jià)鐵離子結合以及羧基端的兩個(gè)氧原子與雙加氧酶的殘基結合，從而結合到雙加氧酶的活性中心。NADPH作為體內還原性氫的供體一方面參與細胞抵御氧化脅迫反應，另一方面還參與不飽和脂肪酸的氧化過(guò)程。

　　腫瘤細胞中的IDH酶會(huì )發(fā)生獲得功能性突變，額外將α-KG生成2-羥基戊二酸(2-HG)。而2-HG可以和α-KG競爭性結合雙加氧酶，導致DNA甲基化。IDH突變后也可以穩定HIF-1a水平，誘導參與血管生成、介導腫瘤細胞的逃逸、轉移過(guò)程。

　　由于腫瘤IDH“骨骼驚奇”的特質(zhì)：獲得功能性突變，只在腫瘤細胞中突變和突變后與表觀(guān)遺傳、多個(gè)腫瘤發(fā)生過(guò)程相關(guān)聯(lián)，得以讓IDH2抑制劑在短短八年時(shí)間上市。而Agios公司的IDH1目前也已經(jīng)進(jìn)入臨床I/II試驗。

　　細胞能量代謝、大分子合成

　　腫瘤細胞大量增殖需要大量ATP、氨基酸和核苷酸得以維持，同時(shí)代謝過(guò)程中又會(huì )生成很多活性氧自由基(ROS)，需要提高谷胱甘肽(GSH)水平以免細胞遭受ROS損傷。相對于正常細胞的氧化磷酸化，往往腫瘤細胞要“獨辟蹊徑”進(jìn)化出一套復雜的代謝系統維持后方的戰力補給。當然這其中還涉及到了很多代謝通路(如HIF1-α、c-myc、ras、IGF-1和PI3K/Akt/mTOR等因子)的激活和抑制，讓腫瘤細胞能量代謝有條不紊進(jìn)行下去。

　　腫瘤細胞往往依賴(lài)糖酵解、谷氨酰胺回路代謝、磷酸戊糖途徑等途徑來(lái)彌補ATP和碳源。這些和正常細胞迥異的代謝方式可以成為開(kāi)發(fā)腫瘤代謝的靶點(diǎn)。代表靶點(diǎn)：谷氨酰胺(Glutaminase1)抑制劑、丙酮酸激酶2抑制劑(PKM2)、脂肪酸合酶……

　　腫瘤細胞對兩種營(yíng)養物質(zhì)特別上癮，它們分別是葡萄糖和谷氨酰胺。谷氨酰胺是人體含量最豐富的循環(huán)性氨基酸，谷氨酰胺經(jīng)過(guò)代謝可以轉化為α-酮戊二酸，α-酮戊二酸是Krebs循環(huán)的中間產(chǎn)物。Krebs循環(huán)不僅細胞提供ATP，還為大分子合成提供前體物質(zhì)，例如為糖異生提供蘋(píng)果酸、為氧化磷酸化提供NADH、為亞鐵血紅素合成提供琥珀酰CoA。其中，回補反應(anapleuroticreactions)是Krebs循環(huán)正常進(jìn)行所必需的。盡管正常細胞很少動(dòng)用谷氨酰胺進(jìn)行代謝，但是腫瘤卻可以將谷氨酰胺代謝相關(guān)的中間產(chǎn)物回補進(jìn)入Krebs循環(huán)。此外，谷氨酰胺還是還原性谷胱甘肽(GSH)的前體。

　　最近研究也發(fā)現，谷氨酰胺抑制劑還可以提高腫瘤微環(huán)境中的氨基酸水平，從而為免疫細胞提供養料，提高免疫細胞活性。Calithera的谷氨酰胺酶-1的抑制劑CB-839也正在和百時(shí)美施貴寶公司的以PD-1為靶點(diǎn)的Nivolumab進(jìn)行黑色素瘤與非小細胞癌的臨床I/II試驗。

　　由于腫瘤細胞往往和正常細胞享有相同的代謝途徑，只是正常細胞更多依賴(lài)于氧化磷酸化，腫瘤細胞更青睞糖酵解、谷氨酰胺回路補充等途徑。針對于這些能量代謝和大分子合成的靶點(diǎn)安全窗相對交窄。而像IDH這種功能性突變的靶點(diǎn)不多見(jiàn)，因此腫瘤代謝和免疫相結合的靶點(diǎn)是未來(lái)腫瘤靶向代謝研發(fā)最為重要的方向。