舒更葡糖鈉2008年獲得歐盟批準，商品名為布瑞亭(Bridion)，其后，分別于2010、2015年在日本和美國上市，目前已經(jīng)在全球多個(gè)國家上市銷(xiāo)售。

　　舒更葡糖鈉由荷蘭歐加農公司生產(chǎn)，于2009年通過(guò)收購交易歸屬默克所有。布瑞亭是首個(gè)用于逆轉神經(jīng)肌肉阻滯劑的選擇性松弛拮抗劑，是首個(gè)和唯一的選擇性松弛拮抗劑。

　　產(chǎn)品基本概況

　　1.1產(chǎn)品信息

　　商品名稱(chēng)：Bridion

　　中文名稱(chēng)：布瑞亭(舒更葡糖鈉)

　　英文名稱(chēng)：SugammadexSodium

　　研發(fā)代碼：Org-25969，SCH-900616，MK-8616

　　化學(xué)名稱(chēng)：6-全脫氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-環(huán)糊精鈉

　　隸屬公司：默沙東(營(yíng)銷(xiāo)授權持有人)&N.V.Organon(制造商)

　　1.2產(chǎn)品結構

　　分子式：C72H104O48S8·8Na

　　分子量：2178.01

　　CAS：343306-79-6(鈉鹽)；343306-71-8(酸)

　　結構式：

　　1.3靶點(diǎn)及作用機制

　　舒更葡糖鈉是一種改良的γ-環(huán)糊精，通過(guò)與神經(jīng)肌肉阻滯劑羅庫溴銨或維庫溴銨形成復合物，逆轉羅庫溴銨和維庫溴銨神經(jīng)肌肉阻滯的藥理作用。

　　1.4臨床應用

　　適應癥：舒更葡糖鈉用于在施用非去極化神經(jīng)肌肉阻滯劑如維庫溴銨或羅庫溴銨后逆轉神經(jīng)肌肉阻滯。

　　產(chǎn)品概況

　　2.1藥品信息

　　歐美日：歐盟(2008.09)、日本(2010.01)、美國(2015.12)。

　　中國批準：2017.04(SFDA最新批件時(shí)間)

　　上市公司：默克&N.V.Organon

　　劑型規格(中國)：200mg/500mg

　　包裝規格(中國)：每瓶2ml，每盒10瓶；每瓶5ml，每盒10瓶

　　2.2國內注冊申報

　　舒更葡糖鈉注射液國內現有默沙東進(jìn)口藥品銷(xiāo)售，申報企業(yè)主要包括江蘇恒瑞醫藥股份有限公司和石家莊智恒醫藥科技有限公司兩家公司，且已完成審批，無(wú)其他申報。其中，石家莊智恒醫藥有限公司已將批件轉讓上藥集團中西制藥。

　　2.3國內臨床試驗情況

　　通過(guò)使用中國臨床試驗注冊中心、中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺進(jìn)行國內臨床試驗的檢索，已備案的臨床試驗僅有默沙東一家，并且已經(jīng)研究完畢，暫無(wú)其他臨床試驗登記。

　　產(chǎn)品市場(chǎng)概述

　　市場(chǎng)分析：一方面，舒更葡糖鈉所逆轉的肌松藥羅庫溴銨和維庫溴銨都是默沙東非常成熟的成品；另一方面，國內也已經(jīng)有成熟的相關(guān)仿制藥生產(chǎn)和銷(xiāo)售，最重要的生產(chǎn)商是浙江仙琚制藥股份有限公司，其生產(chǎn)量和臨床占有率最大，在多省市均已中標，且兩個(gè)品種也已納入醫保范圍。此外，由于國內老齡人口數量在不斷的增長(cháng)、各類(lèi)原因導致的重大疾病的發(fā)病率也在增加等多方面原因，手術(shù)治療的剛性需求也增長(cháng)強勁，肌松藥作為現代麻醉技術(shù)的一個(gè)重要組成部分，它既能為手術(shù)提供良好的肌肉松弛作用、降低手術(shù)操作難度，又能通過(guò)麻醉機控制患者呼吸，減少術(shù)后并發(fā)癥，由此臨床使用量也在逐年增加。

　　臨床優(yōu)勢：1、效果顯著(zhù)、起效快。拮抗中、深度肌松作用可得到迅速逆轉，且療效徹底，由深度肌松至功能恢復平均用時(shí)僅為2-3分鐘。2、耐受性良好，不良反應發(fā)生率低。對于一些特殊人群，如肥胖患者、老年患者、2-17歲的兒童患者、心臟疾病患者、肺部疾病患者，以及輕、中度肝腎功能損傷者，無(wú)需劑量調整。

　　市場(chǎng)銷(xiāo)售：該藥2016年獲得較高的銷(xiāo)售增長(cháng)，總額達到4.82億美元，2017年僅前兩季度銷(xiāo)售總額就已達到3.11億美元，據EvaluatePharma預測該藥每年銷(xiāo)售額可達到7億美元以上。

　　專(zhuān)利信息

　　在FDA舒更葡糖鈉橙皮書(shū)中登記有三個(gè)專(zhuān)利信息，如下圖所示，其中化合物及制備專(zhuān)利(US6949527)和用途專(zhuān)利(US7265099)的同族專(zhuān)利均已進(jìn)入中國并獲得授權。

　　其他部分有關(guān)舒更葡糖鈉的專(zhuān)利信息及狀態(tài)如下表所示：

　　合成路線(xiàn)淺析

　　目前已報到的舒更葡糖鈉合成工藝首先是通過(guò)對γ-環(huán)糊精的羥基進(jìn)行鹵化得到中間體6-全脫氧-6-全鹵代-γ-環(huán)糊精，該中間體再與3-巰基乙酸或3-巰基乙酸酯等發(fā)生取代反應制得產(chǎn)品，主要區別在于所采用的鹵化方式不同。此外，也有將環(huán)糊精羥基轉換為巰基再與鹵代酸(酯、鈉鹽、酰胺、丙烯酸等)進(jìn)行后續反應的研究。

　　專(zhuān)利CN1402737(US2004029833同族)

　　該專(zhuān)利CN1402737(US2004029833同族)披露了原研公司的合成路線(xiàn)：以γ-環(huán)糊精為原料，經(jīng)過(guò)與碘、三苯基膦反應得到中間體6-全脫氧-6-全碘(溴)代-γ-環(huán)糊精，該中間體再與3-巰基乙酸和NaH反應，經(jīng)乙醇結晶得到白色固體。

　　該專(zhuān)利中也有使用巰基酸酯經(jīng)水解制備舒更葡糖鈉的實(shí)例，兩種工藝均加入滲析操作，并且用水量也較大。此外，還包括做成活性酯與3-巰基乙酸進(jìn)行置換，水和丙酮體系析晶，經(jīng)SephadexDEAEA25純化，水和丙酮體系再次析晶得產(chǎn)品。專(zhuān)利中使用三苯基膦會(huì )產(chǎn)生固體副產(chǎn)物三苯氧磷，若不加以回收利用，無(wú)疑增加了一項固體廢料，也需對滲析操作加以改進(jìn)以求避免使用。

　　專(zhuān)利WO2012025937、WO2014125501

　　與原研工藝相比，WO2014125501在制備舒更葡糖鈉中間體6-全脫氧-6-全鹵代-γ-環(huán)糊精時(shí)采用五氯化磷(五溴化磷)替代三苯基膦和碘，避免生成三苯氧磷副產(chǎn)物，最終生成中間體；該中間體再通過(guò)與3-巰基丙酸反應得到舒更葡糖鈉粗品，進(jìn)一步精制得成品。專(zhuān)利的主要關(guān)注點(diǎn)在于精制，實(shí)際操作產(chǎn)品也相當于進(jìn)行了兩次析晶，同時(shí)考察了甲醇和乙醇雜質(zhì)除去能力。

　　WO2012025937與上述工藝一致，明確了加料時(shí)的體系溫度差異，兩種工藝總體來(lái)說(shuō)區別不大。

　　WO2017084401

　　該工藝仍然借鑒了原研工藝，將γ-環(huán)糊精(SM1)與碘和三苯基膦在有機溶劑中反應，得到中間體6-全脫氧-6-全碘代-γ-環(huán)糊精(SGMD-1)，差異在于反應完畢后向反應液中加入甲醇鈉的甲醇溶液，通過(guò)丙酮直接析晶，簡(jiǎn)化了實(shí)驗操作，對該中間體粗品再次進(jìn)行了重結晶。重要的是與市售產(chǎn)品進(jìn)行了對比研究，分析了雜質(zhì)情況，非常具有參考價(jià)值。

　　CN201510211131、WO2016194001

　　同樣為合成氯化中間體，不同之處在于使用的鹵化劑。專(zhuān)利實(shí)例中共同使用了草酰氯作為鹵化劑。避免使用產(chǎn)生副產(chǎn)物和加大純化難度的磷試劑(PPh3、PCl5)，無(wú)副產(chǎn)物、操作簡(jiǎn)單、產(chǎn)品純度高?？紤]了無(wú)機堿(KOH、NaOH)代替醇鈉或NaH，克服了無(wú)水反應條件要求?？傮w來(lái)說(shuō)降低了反應時(shí)間，無(wú)機堿又極易除去，產(chǎn)品純度好。