硼替佐米舊稱(chēng)PS-341，是第一個(gè)批準進(jìn)入臨床的靜脈注射用蛋白酶體(proteasome)抑制劑。商品名：萬(wàn)珂?VELCADE?。本品可聯(lián)合美法侖和潑尼松(MP方案)用于既往未經(jīng)治療的且不適合大劑量化療和骨髓抑制的多發(fā)性骨髓瘤患者的治療；或單藥用于至少接受過(guò)一種或一種以上治療后復發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者的治療；本品可用于復發(fā)或難治性套細胞淋巴瘤患者的治療，此患者在使用本品前至少接受過(guò)一種治療。
硼替佐米由千年制藥(Millennium)開(kāi)發(fā)，首先于2003年5月13日獲FDA批準，由千年制藥(2008年被武田收購)在美國上市銷(xiāo)售，由強生(楊森)在歐洲和日本上市銷(xiāo)售。
據統計，MM的發(fā)病率是十萬(wàn)分之二左右，是第二大血液疾病，在硼替佐米之前，治療該種疾病的主要藥物是烷基化試劑美法侖(Melphalan)和潑尼松(Prednisone)，且僅有延長(cháng)生存期的效果，無(wú)治療效果。與之相對硼替佐米作為蛋白酶體抑制劑在一項192人參與的臨床2期研究中以35%的高應答率成為治療該類(lèi)疾病的新希望，硼替佐米在隨后還擴增了套細胞淋巴瘤適應癥。
目前在中國范圍內銷(xiāo)售該藥的企業(yè)有很多，包括西安楊森、成都通德、辰欣藥業(yè)、一心制藥、海南錦瑞、杭中美華東制藥、哈藥集團、湖北宏中藥業(yè)、江蘇奧賽康、江蘇豪森、江蘇先聲、連云港潤眾、齊魯制藥、山東羅欣藥業(yè)、山東新時(shí)代、上海創(chuàng )諾、神隆醫藥、蘇州立新制藥、伊藤藥業(yè)、浙江海正、正大天晴、重慶醫藥。
下圖是武田制藥和強生2012至2016年的財務(wù)報告內統計的硼替佐米銷(xiāo)售情況。
過(guò)去二十幾年間蛋白酶體抑制劑一直被廣泛研究，許多合成或天然抑制劑均接受過(guò)測試，結構以二肽和三肽為主。最早報道的抑制劑是MG132(2)，包含有醛的活性部分可以可逆的與蛋白酶體活性位點(diǎn)蘇氨酸結合，但是MG132(2)的選擇性較差。用乙烯砜更換活性部分，ZL3VS以非可逆的與靶點(diǎn)結合，當更換為硼酸時(shí)(4)極大的提升了藥效和選擇性。(5)是在動(dòng)物實(shí)驗中發(fā)現口服活性的蛋白酶體抑制劑。
硼替佐米是一種肽類(lèi)似物，合成起始于商品化的頻哪醇硼酸酯16，與現場(chǎng)生產(chǎn)的二異丙基氨基鋰(LDA)反應得到中間體18，在路易斯酸催化條件下發(fā)生重排反應得到分子17，實(shí)驗過(guò)程中發(fā)現在體系內加入0.5-1.0當量的氯化鋅可以有效降低產(chǎn)物的差向異構現象，分析原因是現場(chǎng)生成的氯化鋰起到一定作用。分子17與LiHMDS發(fā)生取代反應得到分子19，最后經(jīng)脫硅作用在TFA中處理重結晶，可以得到很高的光學(xué)純度(dr>97:3)。
具有手性的鹽20在多肽偶聯(lián)劑TBTU條件下與21發(fā)生偶聯(lián)反應得到分子22。分子22在乙酸溶劑條件下通入氯化氫(gaseous.HCI)氣體脫去Boc保護得到分子23，并以鹽的形式結晶出來(lái)，純化之后與2-吡嗪甲酸24偶聯(lián)得到分子25，所使用的偶聯(lián)試劑依然是TBTU。最后，用異丁基硼酸酯在酸性條件下置換出頻哪醇硼酸酯16，16可以繼續在下一個(gè)反應循環(huán)中使用。這條路徑總產(chǎn)率(>99%w/w)35%。
分子的成藥狀態(tài)直接關(guān)系到藥物的活性，烷基硼酸的不穩定性以及溫和條件下易成酸酐的屬性嚴重影響該分子的成藥性，能夠合成和長(cháng)時(shí)間儲存分析純的烷基硼酸因此顯得尤為重要。
為了突破這一局限，酸酐分子26在D-甘露醇的水溶液里低壓凍干得到分子27，分子27相對分子26在儲存方面更穩當，并能夠儲存在鹽水當中。
鼻咽癌,肺癌,乳腺癌,多發(fā)性骨髓瘤,白血病。
健客價(jià)： ￥80本品增強免疫功能，用于抗癌化療、放療的輔助治療，老年性免疫功能缺陷等?？膳浜匣?、放療及聯(lián)合應用于白血病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合癥及造血干細胞移植后，以及其它實(shí)體瘤患者。
健客價(jià)： ￥80適用于惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴細胞白血病、神母細胞瘤、卵巢癌、乳癌以及各種肉瘤及肺癌等。
健客價(jià)： ￥32本品可增強免疫功能，用于抗癌化療、放療的輔助治療，老年性免疫功能缺陷等?？膳浜匣?、放療及聯(lián)合應用于白血病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合癥及造血干細胞移植后，以及其他實(shí)體瘤患者。
健客價(jià)： ￥80本品可增強免疫功能，用于抗癌化療、放療的輔助治療，老年性免疫功能缺陷等?？膳浜匣?、放療及聯(lián)合應用于白血病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合癥及造血干細胞移植后，以及其他實(shí)體瘤患者。
健客價(jià)： ￥85本品可增強免疫功能，用于抗癌化療、放療的輔助治療，老年性免疫功能缺陷等?？膳浜匣?、放療及聯(lián)合應用于白血病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合癥及造血干細胞移植后，以及其它實(shí)體瘤患者。
健客價(jià)： ￥85本品增強免疫功能，用于抗癌化療、放療的輔助治療，老年性免疫功能缺陷等?？膳浜匣?、放療及聯(lián)合應用于白血病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合癥及造血干細胞移植后，以及其它實(shí)體瘤患者。
健客價(jià)： ￥50本品為非甾體抗炎藥。臨床可用于下列情況。 1、鎮痛、解熱：可緩解輕度或中度的疼痛，如頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛及月經(jīng)痛，也用于感冒和流感等退熱。本品僅能緩解癥狀，不能治療引起疼痛和發(fā)熱的病因，故需同時(shí)應用其他藥物對病因進(jìn)行治療。 2、抗炎、抗風(fēng)濕：為治療風(fēng)濕熱的常用藥物，用藥后可解熱、使關(guān)節癥狀好轉并使血沉下降，但不能去除風(fēng)濕熱的基本病理改變，也不能治療和預防心臟損害及其他合并癥。 3、關(guān)節炎：除
健客價(jià)： ￥3本品為非甾體抗炎藥。臨床可用于下列情況。1. 鎮痛、解熱：可緩解輕度或中度的疼痛，如頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛及月經(jīng)痛，也用于感冒和流感等退熱。本品僅能緩解癥狀，不能治療引起疼痛和發(fā)熱的病因，故需同時(shí)應用其他藥物對病因進(jìn)行治療。2. 抗炎、抗風(fēng)濕：為治療風(fēng)濕熱的常用藥物，用藥后可解熱、使關(guān)節癥狀好轉并使血沉下降，但不能去除風(fēng)濕熱的基本病理改變，也不能治療和預防心臟損害及其他合并癥。3.關(guān)節炎：除風(fēng)
健客價(jià)： ￥4阿司匹林對血小板聚集的抑制作用，因此阿司匹林腸溶片適應癥如下：降低急性心肌梗死疑似患者的發(fā)病風(fēng)險預防心肌梗死復發(fā)中風(fēng)的二級預防降低短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)及其繼發(fā)腦卒中的風(fēng)險降低穩定性和不穩定性心絞痛患者的發(fā)病風(fēng)險動(dòng)脈外科手術(shù)或介入手術(shù)后，如經(jīng)皮冠脈腔內成形術(shù)(PTCA)，冠狀動(dòng)脈旁路術(shù)(CABG)，頸動(dòng)脈內膜剝離術(shù)，動(dòng)靜脈分流術(shù)預防大手術(shù)后深靜脈血栓和肺栓塞降低心血管危險因素者（冠心病家族史、
健客價(jià)： ￥15平肝熄風(fēng)、安神化痰。用于輕中度小兒多發(fā)性抽動(dòng)癥屬中醫肝風(fēng)內動(dòng)挾痰證者。癥見(jiàn)頭、頸、五官或肢體不自主抽動(dòng)，喉中發(fā)出一場(chǎng)聲音，煩躁易怒，多夢(mèng)易驚，射洪苔白膩，脈弦滑等。
健客價(jià)： ￥140養心安神，抑風(fēng)。用于龍失調引起的風(fēng)入命脈，神經(jīng)官能癥，神昏譫語(yǔ)，多夢(mèng)，耳鳴，心悸顫抖，癲狂，啞結。
健客價(jià)： ￥34活血化瘀，活絡(luò )通脈，改善腦梗塞、腦缺血功能障礙，恢復缺血性腦代謝異常，抗血小板聚集，防止腦血栓形成，改善微循環(huán)，降低全血粘度，增強頸動(dòng)脈血流量，主要用于心腦血管栓塞性病癥，主治中風(fēng)、半身不遂、口舌歪斜、言語(yǔ)騫澀、偏身麻木。
健客價(jià)： ￥30.5鎮驚，安神，行氣。用于心慌氣短，心神不安，氣血淤滯，胸肋刺痛等。
健客價(jià)： ￥50本品主要用于抑制血小板聚集，減少動(dòng)脈粥樣硬化患者的心肌梗塞、暫時(shí)性腦缺血或中風(fēng)發(fā)生。同時(shí)可用于鎮痛，消炎，解熱，抗風(fēng)濕。詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。
健客價(jià)： ￥21用于防治血栓栓塞，降低心肌梗塞、腦血栓的形成以及慢性心絞痛的治療；也可用于外科手術(shù)后的心瓣膜病及人工瓣膜手術(shù)后原發(fā)性、復發(fā)性血栓靜脈炎等。
健客價(jià)： ￥23抗血栓：本品對血小板聚集的抑制作用，可防止血栓形成，臨床用于預防一過(guò)性腦缺血發(fā)作、心肌梗死、心房顫動(dòng)、人工心臟瓣膜、動(dòng)靜脈痿或其他手術(shù)后的血栓形成。也可用于治療不穩定性心絞痛。
健客價(jià)： ￥16補肝益腎，養血安神。用于肝腎不足所致的頭痛眩暈，心悸不寧，失眠多夢(mèng)、健忘。
健客價(jià)： ￥16抑制下述情況時(shí)的血小板粘附和聚集：1.不穩定性心絞痛(冠狀動(dòng)脈血流障礙所致的心臟疼痛)；2.急性心肌梗死；3.預防心肌梗死復發(fā)等。
健客價(jià)： ￥4.6用于普通感冒或流行性感冒引起的發(fā)熱，也用于緩解輕至中度疼痛如頭痛、關(guān)節痛、偏頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、痛經(jīng)。
健客價(jià)： ￥20抗血栓：本品對血小板聚集有抑制作用，可防止血栓形成，臨床用于預防一過(guò)性腦缺血發(fā)作、心肌梗死、心房顫動(dòng)、人工心臟瓣膜、動(dòng)靜脈瘺或其他手術(shù)后的血栓形成。也可用于治療不穩定型心絞痛。
健客價(jià)： ￥9抑制下述情況時(shí)血小板粘附和聚集： 1.不穩定性心絞痛(冠狀動(dòng)脈血流障礙所致的心臟疼痛)； 2.急性心肌梗塞； 3.預防心肌梗塞復發(fā)； 4.動(dòng)脈血管的術(shù)后(動(dòng)脈外科手術(shù)介入后如主動(dòng)脈冠狀動(dòng)脈靜脈搭橋術(shù)，PTCA)； 5.預防大腦一過(guò)性的血流減少(TIA；短暫性腦缺血發(fā)作)和出現早期癥狀(如面部或手臂肌肉一過(guò)性癱瘓或一過(guò)性失明)后預防腦梗塞。
健客價(jià)： ￥10本品為非甾體抗炎藥。臨床可用于抗血栓：本品對血小板聚集有抑制作用，可防止血栓形成，臨床用于預防一過(guò)性腦缺血發(fā)作、心肌梗死、心房顫動(dòng)、人工心臟瓣膜、動(dòng)靜脈瘺或其他手術(shù)后的血栓形成。也可用于治療不穩定型心絞痛。
健客價(jià)： ￥7.7單純原發(fā)性高尿酸血癥以及痛風(fēng)性關(guān)節炎非發(fā)作期。
健客價(jià)： ￥23
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