膽管癌(Bileductcancer/Cholangiocarcinoma)統指膽管系統襯覆上皮發(fā)生的惡性腫瘤，按所發(fā)生的部位可分為肝內膽管癌(Intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC)和肝外膽管癌(Extrahepaticcholangiocarcinoma，ECC)兩大類(lèi)。膽管癌在美國每年新發(fā)病例約1萬(wàn)人左右，亞洲區域膽管癌患者則較多(患病率約為十萬(wàn)分之三)，雖然膽管癌不常見(jiàn)，但近年來(lái)膽管癌發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，且晚期膽管癌的惡性程度極高。雖然手術(shù)和肝移植可治療部分肝門(mén)部膽管癌患者，但5年生存率仍然很低。吉西他濱+順鉑聯(lián)合化療方案通常用于不能手術(shù)的患者，但療效有限，處于“無(wú)藥可治”的邊緣，因此當前臨床階段的膽管癌新藥開(kāi)發(fā)顯得非常重要。

　　圖1.膽管(BileDuct)醫學(xué)示意圖

　　膽管癌臨床在研的分子

　　當前還沒(méi)有特定的靶向藥物針對膽管癌批準上市。從下表1可以看出，臨床在研的項目已經(jīng)非常擁擠，大多數為激酶或受體小分子抑制劑，且臨床二期占比較大。在膽管癌領(lǐng)域，制藥巨頭包含Novartis，EliLilly，Bayer和Roche等，但國外成長(cháng)型藥企則投入較多，主導著(zhù)膽管癌領(lǐng)域的新藥研發(fā)。

　　當前已有3個(gè)小分子進(jìn)入臨床三期，其中AgiosPharmaceuticals的Ivosidenib為IDH1(Isocitratedehydrogenase1，異檸檬酸脫氫酶)抑制劑，已被FDA授予孤兒藥和快速通道資格(含膽管癌和AML適應癥)，目前針對膽管癌仍在三期(試驗名稱(chēng)：ClarIDHy)，AML適應癥則處于NDA申報階段。IDH抑制劑有望成為first-in-class的抗癌藥物，且對實(shí)體瘤和血液瘤均有療效。另一個(gè)處于三期的Varlitinib由ArrayBioPharma原研，后授權給ASLANPharmaceuticals開(kāi)發(fā)，適應癥除了膽管癌外也還包含胃癌和乳腺癌等，主要主用機制為EGFR/Erbb2抑制劑。ArQule研發(fā)的ARQ-087為FGF/PDGF受體拮抗劑，其肝內膽管癌適應癥獲得FDA孤兒藥資格。這些臨床三期的試驗結果還沒(méi)有公布，3個(gè)分子的化學(xué)結構式如下圖2所示。

　　圖2.處于臨床三期化合物的結構式

　　國內的和記黃埔及復旦張江兩家藥企也在膽管癌新藥研發(fā)上有所投入。和記黃埔的Sulfatinib(索凡替尼)為FGF1/VEGF受體拮抗劑，2017年初在國內啟動(dòng)二線(xiàn)治療膽管癌的二期臨床試驗(CTR20160572)，預計2018年中期完成。復旦張江生物醫藥的Deuteporfin(多替泊芬)屬于光動(dòng)力療法(PhotodynamicTherapy，PDT)，由四種氘代卟啉衍生物組成。2016年在國內啟動(dòng)了針對不可手術(shù)切除晚期肝門(mén)部膽管癌患者的二期試驗(CTR20160542)。試驗結果均還未公布，希望數據能夠表現不俗吧。

　　已上市藥物針對膽管癌的適應癥拓展

　　新藥研發(fā)的一大領(lǐng)域當屬上市藥物的再定位研究，膽管癌也不例外，當前有15個(gè)上市藥物在膽管癌領(lǐng)域進(jìn)行臨床試驗，其中不乏多個(gè)重磅新藥，具體分子信息如下表2所示。其中2017年ASCO會(huì )議上公布了一項有關(guān)瑞戈非尼(Regorafenib，Bayer)在膽管癌二線(xiàn)治療中的臨床研究，37例患者接受了瑞戈非尼單藥治療，其中28例療效評價(jià)為有效，既往均接受過(guò)吉西他濱/順鉑化療?；颊咂骄挲g為62.5歲。對于所有37例患者，中位PFS為3.55個(gè)月，mOS為5.55個(gè)月，12個(gè)月時(shí)存活率為42％，18個(gè)月時(shí)存活率為38％。最常見(jiàn)的毒性為高血壓、低磷血癥、手足綜合征和血清膽紅素升高。另外，恒瑞醫藥的阿帕替尼(Apatinib)正在招募膽管癌患者進(jìn)行三期臨床試驗(NCT03251443)。

　　當前手術(shù)治療依然是膽管癌的首選方案，但多數患者診斷后存在不可手術(shù)切除或轉移性疾病，加上早期膽管癌缺乏特異癥狀，也無(wú)敏感腫瘤標記，僅少數患者得到手術(shù)治療。因此，膽管癌治療市場(chǎng)還有待挖掘，目前多達40個(gè)膽管癌的新藥研發(fā)項目也說(shuō)明這一領(lǐng)域急需突破。但從膽管癌有限的臨床試驗結果來(lái)看，還難以預測膽管癌領(lǐng)域的特效藥物誕生。