“重磅炸彈”是屬于制藥業(yè)的一個(gè)專(zhuān)屬概念，并不是每一個(gè)藥物都能成為重磅炸彈的。一個(gè)藥物要成為重磅炸彈，其銷(xiāo)售額至少要超過(guò)10億美元。在制藥行業(yè)里，能夠進(jìn)入“重磅炸彈”俱樂(lè )部的每一個(gè)藥物，其背后都有一些耐人尋味的故事。上世紀50年代末，由現代藥理學(xué)的奠基人之一的瑞典化學(xué)家LeoSternbach博士研發(fā)的地西泮，就是歷史上第一個(gè)年銷(xiāo)售額超過(guò)10億美元的“重磅炸彈”藥物。

　　20世紀50年代，隨著(zhù)神經(jīng)科學(xué)和精神病學(xué)的快速發(fā)展，許多藥企開(kāi)始關(guān)注神經(jīng)精神類(lèi)藥物。1954年Roche作出了一項決定，大力研發(fā)鎮靜藥，并決定要研發(fā)出一類(lèi)藥效比現有的鎮靜劑好且結構新穎的鎮靜藥，LeoSternbach博士也被分派到這一戰略組建的團隊中。

　　由于該領(lǐng)域的研究才剛剛開(kāi)始，能為他們提供的藥理病理方面的信息太少，所以擺在他們面前的只有兩條路：要么在已有鎮靜藥的基礎上對其進(jìn)行結構修飾，要么研發(fā)出一類(lèi)結構全新的鎮靜藥。像安寧、利血平及氯丙嗪就是仿制已有鎮靜藥而上市的鎮靜劑，要想在此基礎上取得重大突破，實(shí)屬不易，同時(shí)研究者均對藥物合成有濃厚的興趣，所以他們決定走第二條路。

　　LeoSternbach博士開(kāi)始希望從heptoxdiazine3類(lèi)化合物開(kāi)始，因為他在克拉科夫大學(xué)做博士后助理期間就是研究該類(lèi)化合物的，且該類(lèi)化合物還具有以下幾個(gè)特點(diǎn)：①相關(guān)的研究較少；②合成難度較小且有一定的挑戰性；③結構易于修飾，方便后期的構效關(guān)系研究；④“看”起來(lái)具有一定的生物活性。

　　研究者在heptoxdiazine3的基礎上，對其進(jìn)行結構修飾，合成了一系列的類(lèi)似物4，并欲通過(guò)引入可能提高生物活性的叔胺基團得到一系列衍生物5。但是在第一批鹵代烷和仲胺合成的40種新化合物中，始終沒(méi)有發(fā)現鎮靜、抗驚厥的生物活性；而40個(gè)藥物中的最后一個(gè)，因為團隊錯拿了甲胺(屬于伯胺)代替了仲胺，合成后致使研究團隊連將其送去活性篩選的欲望都沒(méi)有了，命名為Ro-50690后，就直接被束之高閣，面臨被遺棄的命運。

　　但在對這類(lèi)叔胺衍生物的進(jìn)一步研究過(guò)程中發(fā)現，結構中的氧原子很容易丟失，變成喹啉類(lèi)衍生物且產(chǎn)率很高，跟heptoxdiazine3的母體結構不符，所以研究者進(jìn)一步猜測，他們合成的這類(lèi)衍生物的結構式可能是喹啉類(lèi)氧化物6，該類(lèi)衍生物結構上的新穎且易得極大的引起了他們的興趣，隨后他們又合成了一系列該衍生物，但是藥理學(xué)實(shí)驗卻令人遺憾。但是他們已經(jīng)有了進(jìn)一步的設想，即將該氧原子去掉或還原喹啉環(huán)的碳氮雙鍵。

　　由于幾年內，在該領(lǐng)域均未取得重大進(jìn)展，羅氏上層決定暫時(shí)把重心放在抗生素的研發(fā)上，所以公司上層解散了LeoSternbach博士團隊，并要求他們徹底的清掃實(shí)驗室，他們的進(jìn)一步設想也就因此而擱淺。在清掃實(shí)驗臺時(shí)，研究員EarlReeder注意到一個(gè)命名為Ro-50690的化合物，并猜想其結構式為衍生物8，大約有一百毫克，其鹽酸鹽的晶型很好，該化合物早在1955年就已經(jīng)合成出來(lái)了，但是并沒(méi)有提交給藥理部進(jìn)行活性研究，于是LeoSternbach博士抱著(zhù)試試看的心態(tài)，把它送給了藥理部，并沒(méi)有抱多大的希望。但沒(méi)有多久，藥理部反饋一系列令人振奮的信息：這一化合物有鎮靜、抗焦慮、松弛肌肉的作用，比市場(chǎng)上的安寧、巴比妥等效果都要好，于是羅氏公司決定以意外失誤而獲得的Ro-50690為先導化合物做進(jìn)一步的深入研究。

　　由于那時(shí)候，核磁和質(zhì)譜尚未問(wèn)世，所以他們只能以紫外和紅外對衍生物結構進(jìn)行確定，但是發(fā)現化合物8的紫外吸收及紅外譜圖與原料7的紫外吸收及紅外譜圖完全不同，與其他的喹啉類(lèi)氧化物亦不一樣。于是LeoSternbach博士團隊決定對該化合物的元素進(jìn)行分析，以便完全確定其結構。

　　首先他們利用三氯化磷脫掉氧原子后再在酸性條件下，進(jìn)一步水解得氨基二苯甲酮、甘氨酸及甲胺，而等摩爾量的甘氨酸和甲胺只可能來(lái)自苯二氮卓類(lèi)衍生物，不可能來(lái)自其他結構或同分異構體，所以L(fǎng)eoSternbach博士確定命名為Ro-50690的化合物應該為衍生物9，而非衍生物8。反應機理研究顯示，可能是氮氧原子的鄰位碳原子帶正電，更利于甲胺的進(jìn)攻，而非簡(jiǎn)單的取代反應。于是LeoSternbach博士團隊合成了一系列的同類(lèi)衍生物11，但是活性均比化合物9差。由于衍生物9的活性高且副作用小，臨床試驗進(jìn)展非常順利，并很快生產(chǎn)上市，命名為氯氮卓又叫利眠寧。臨床試驗表明，氯氮卓有類(lèi)似巴比妥的抗驚厥作用，但催眠作用較弱。42家醫院中，包括慢性酒精中毒的眾多精神和神經(jīng)性疾病的患者接受了氯氮卓的治療?；颊叩慕箲]、緊張情緒得到了顯著(zhù)緩解。氯氮卓可以治療感情混亂而不會(huì )影響到人的思維能力。幫助人們緩解上癮情形。1959年，2000名內科醫師用它治療了2萬(wàn)名病人，效果顯著(zhù)。1960年，衍生物9以氯氮卓(Librium)為商品名在英國上市。隨后在世界范圍內上市，并且銷(xiāo)量節節攀升，迅速成為重磅炸彈品種。

　　穩定性試驗發(fā)現，衍生物9的水溶液和混懸液極不穩定，主要原因是2位碳原子及其氨基側鏈，所以L(fǎng)eoSternbach博士決定利用弱酸對其進(jìn)行水解，令人興奮的是水解產(chǎn)物11的鎮靜作用與化合物9相當，進(jìn)一步利用三氯化磷去掉氧原子后得衍生物12，其鎮靜活性略有提高，這一結構上的改變?yōu)楹罄m的構效關(guān)系研究拓寬了道路。

　　在衍生物12的基礎上，LeoSternbach博士及其團隊對其進(jìn)行了全面的構效關(guān)系研究，構效關(guān)系研究表明：A環(huán)：在7位，引入吸電子基團如NO2、CF3等可增強衍生物的生物活性，而引入給電子基團如甲基、甲氧基等則使活性降低，而在其他的位置引入基團則活性均降低。B環(huán)：在1位上引入甲基則活性增強，而引入更大的基團時(shí)則活性降低，如引入正丁基時(shí)則沒(méi)有生物活性。C環(huán)：在2′位引入鹵素時(shí)(如F、Cl)則使衍生物的活性增強，而在4′引入取代基則活性降低。

　　羅氏公司在研發(fā)苯二氮卓類(lèi)鎮靜藥的過(guò)程中，合成了3000個(gè)相關(guān)的化合物，但只有氯氮卓9和地西泮13兩個(gè)獲得了成功。1963年，Diazepam(Valium安定)地西泮上市，成為了歷史上第一個(gè)年銷(xiāo)售額10億美元的“重磅炸彈”藥物。談起這一首個(gè)重磅藥物，美國報紙說(shuō)它使得充滿(mǎn)焦慮的美國主流社會(huì )以半娛樂(lè )心態(tài)服用藥物的文化獲得松綁。

　　惠氏公司也在氯氮卓的基礎上，開(kāi)發(fā)出了奧沙西泮(Oxazepam)。而睡眠障礙由硝基安定治療，商品名Mogadon，于1965年引入。替馬西泮于1969年引入。鹽酸氟胺安定，商品名Dalmane，于1973年上市。到了1983年，共有17種苯氮卓類(lèi)藥物上市，年銷(xiāo)量超過(guò)了30億，而今天已經(jīng)有29種同類(lèi)藥物上市了。對于焦慮、失落、失眠和壓力大等癥狀，藥物需要長(cháng)期服用，甚至要數年。到1970年代，苯氮卓類(lèi)藥物成為臨床上最常用的處方藥，估計有5分之一的女性和10分之一的男性都服用它們。

　　總之，地西泮(Diazepam)正是研究者正視偶然化學(xué)實(shí)驗失敗和偶然的失誤而執著(zhù)開(kāi)發(fā)成功的鎮靜藥，是歷史上第一個(gè)年銷(xiāo)售額超過(guò)10億美元的“巨磅炸彈”級的藥物，同時(shí)也是抗焦慮活性的“金標準”。歷史總是充滿(mǎn)著(zhù)偶然與必然，但機會(huì )是留給那些有準備的人；而好奇心、觀(guān)察力、創(chuàng )造力與探索精神成就了傳奇藥物，成就了傳奇的科學(xué)人生。也正因為地西泮及不斷涌現同一家族藥物使Roche公司進(jìn)入制藥工業(yè)巨人的行列。正所謂千淘萬(wàn)漉雖辛苦，吹盡狂沙始“安定”。