8月31日，西南證券發(fā)布了《立足全球、展望國內的生物藥行業(yè)投資指南》，深入淺出的介紹和分析了生物藥行業(yè)特點(diǎn)和市場(chǎng)概況，對其中“王牌”細分行業(yè)——抗體藥以及目前發(fā)展最快、最適合國內市場(chǎng)的細分領(lǐng)域——生物me-too藥、生物類(lèi)似藥、CAR-T細胞療法等做了詳盡描述和分析?，F整理形成上中下三篇報道，此篇為下篇。（上篇請戳：《霸榜全球銷(xiāo)售前十，年增長(cháng)近30%：未來(lái)十年最具投資價(jià)值的醫藥細分市場(chǎng)已經(jīng)出現》；中篇請戳：《生物藥中的“王牌”：抗體類(lèi)藥物投資還有這些熱點(diǎn)》。）

　　生物類(lèi)似藥的發(fā)展孕育巨大投資機會(huì )

　　由于制造工藝和分子本身的特點(diǎn)，生物大分子藥很難做到和原研藥結構和功能完全相同，只能盡可能做到相似，有差異的地方不會(huì )影響其安全性和有效性，因此被稱(chēng)為生物類(lèi)似藥(biosimilar)。

　　隨著(zhù)越來(lái)越多的生物原研藥專(zhuān)利到期，生物類(lèi)似藥將迎來(lái)發(fā)展的機遇。生物類(lèi)似藥的上市有助于降低藥價(jià)，提高生物藥的可及性，更好地滿(mǎn)足公眾對生物治療產(chǎn)品的需求。

　　美國最大的處方藥收益管理機構ExpressScripts的數據顯示，從所有國家生物類(lèi)似藥平均價(jià)格來(lái)看，比生物原研藥便宜1/3。

　　根據全球知名的醫藥信息提供商IMS的數據：到2020年，僅在歐美地區，生物類(lèi)似藥的市場(chǎng)將達到1100億美元。隨著(zhù)專(zhuān)利藥的到期，未來(lái)5年，生物類(lèi)似藥將搶占20%的市場(chǎng)。Frost&Sullivan預測，2016年至2021年，全球生物類(lèi)似藥將以53.7%的年復合增長(cháng)率增長(cháng)，于2021年銷(xiāo)售額達到366億美元。

　　目前，越來(lái)越多的生物類(lèi)似藥瞄準了與自身免疫病和腫瘤相關(guān)的大分子藥，尤其是以抗體藥最為火熱。根據Pharmaprojects的統計，全世界有80%的在研生物類(lèi)似藥的適應癥是自身免疫病和腫瘤相關(guān)疾病。

　　根據湯森路透的數據，在研生物類(lèi)似藥的主要分布地區排名第一的是中國大陸，第二的是印度，第三才是美國。這一方面反應了中國有巨大的市場(chǎng)需求，另一方面也反應了中國生物類(lèi)似藥的激烈競爭。

　　各國生物類(lèi)似藥政策各具特色

　　生物類(lèi)似藥尤其是以抗體藥為主的新一代生物類(lèi)似藥總體還處于初期階段，各國政策正在以不同的速度發(fā)生改變以適應生物類(lèi)似藥的發(fā)展。

　　美國近幾年步伐加快，生物類(lèi)似藥監管體系已基本完善

　　歐盟發(fā)展最早、最完善，生物類(lèi)似藥監管體系已成全球領(lǐng)頭羊

　　印度制度寬松，生物類(lèi)似藥瘋狂發(fā)展，生物藥價(jià)格極低。

　　中國生物類(lèi)似藥正在起步，政策正逐步完善

　　相對于成熟的歐洲市場(chǎng)，我國在生物藥發(fā)展的初期，由于沒(méi)有明確的制度，出現生物藥獲批過(guò)多、惡性競爭嚴重的混亂局面。從國家食品藥品監督管理局獲取的信息顯示，中國生產(chǎn)胰島素的公司多達30家，細胞集落刺激因子相關(guān)公司23家，干擾素相關(guān)公司21家。

　　2007年，《藥品注冊管理辦法》出臺，規定所有生物制品均需按新藥申報，生物仿制藥數量增長(cháng)放緩，但藥品質(zhì)量提升，降低大量仿制藥上市造成的惡性競爭。

　　政策支持+醫保報銷(xiāo)+新品推出，中國生物類(lèi)似藥發(fā)展前景廣闊

　　中國擁有14億人口，是用藥需求大國，與歐美日這樣的國家相比，目前我國在生物藥和生物類(lèi)似藥上的消費還相當少。歐美日以外的其他國家(包括中國在內)在生物藥和生物類(lèi)似藥的銷(xiāo)售額占全世界的比例不足7%與4%，遠遠低于發(fā)達國家。

　　這一方面是生物藥本身價(jià)格昂貴，在國內每年每位患者在腫瘤類(lèi)生物藥的花費就高達20萬(wàn)元；另一方面是國內在需求量較大的腫瘤和免疫病相關(guān)的生物藥上主要依靠進(jìn)口，費用高，有些生物藥醫保未覆蓋。綜合而言，生物藥在國內的滲透率較低，但這也預示著(zhù)未來(lái)較大的市場(chǎng)空間。

　　對于藥企而言，中國市場(chǎng)具有人口多這一優(yōu)勢，降低藥價(jià)，會(huì )伴隨銷(xiāo)售量的大幅度提高，總銷(xiāo)售額也會(huì )隨之增加。隨著(zhù)中國老齡化人口增多，腫瘤、糖尿病和心血管病等在老年人中發(fā)病率較高，用藥需求量也會(huì )增大。

　　藥企降低研發(fā)和生產(chǎn)成本對降低藥價(jià)至關(guān)重要，但研發(fā)費用的高低又不僅僅和藥企有關(guān)，也和監管部門(mén)的法律法規有密切的關(guān)系。從藥企方面來(lái)看，高質(zhì)量大規模成熟的生產(chǎn)管線(xiàn)，有利于降低邊際成本。從監管政策方面來(lái)看，評審的速度決定著(zhù)研發(fā)成本和上市速度，最終會(huì )對企業(yè)藥品的市場(chǎng)競爭產(chǎn)生重大影響。國內在生物類(lèi)似藥相關(guān)的法規上還不夠健全，相關(guān)法規的出臺會(huì )對生物類(lèi)似藥帶來(lái)重大的利好。

　　未來(lái)：1)政策推動(dòng)：有望簡(jiǎn)化生物類(lèi)似藥的申請途經(jīng)，生物類(lèi)似藥的上市有利于推動(dòng)藥價(jià)降低，使更多人能消費得起高價(jià)生物藥；2)國內生物類(lèi)似藥陸續上市：中國是世界上生物類(lèi)似藥在研產(chǎn)品數最多的國家，有一批生物類(lèi)似藥已進(jìn)入臨床III期，有望2018年開(kāi)始獲批上市；3)部分生物藥進(jìn)入國家或地方醫保：這將大大提高藥品的銷(xiāo)量；4)人民有越來(lái)越多的可自由支配資金：意味著(zhù)生物藥的市場(chǎng)空間會(huì )逐漸增大。

　　專(zhuān)利過(guò)期下，歐美生物類(lèi)似藥正處爆發(fā)前夜

　　2016年全球藥品銷(xiāo)量前200名中生物藥占70個(gè)，總銷(xiāo)售額1572億美元，約占44%。其中單抗是最大的一個(gè)品類(lèi)，共有26個(gè)，總銷(xiāo)售額860億美元，占生物藥55%的比例。而在這26個(gè)單抗藥中有6個(gè)品種銷(xiāo)售額排名位居2016年全球藥品銷(xiāo)售額前10位。這6大單抗2016年銷(xiāo)售額合計538.42億美元，占單抗市場(chǎng)的63%。

　　從上表中可看出，很多重磅生物藥專(zhuān)利在2015-2020年過(guò)期，生物類(lèi)似藥有望在2018-2022年大量獲批上市。根據MacquarieResearch預測，生物類(lèi)似藥2016年至2020年將是生物類(lèi)似藥發(fā)展最快的階段，估計將以40%的年復合增長(cháng)率快速增長(cháng)，預計2020年全球生物類(lèi)似藥將達304億美元的市場(chǎng)規模。

　　Me-too類(lèi)新藥：

　　國內另一個(gè)極具潛力的研發(fā)方向

　　生物類(lèi)似藥在價(jià)格和成功率等方面具有優(yōu)勢，但生物類(lèi)似藥需要面臨一個(gè)時(shí)間等待的問(wèn)題，原研藥專(zhuān)利不到期，類(lèi)似藥無(wú)法上市，或者是冒著(zhù)極大的侵權風(fēng)險上市。而創(chuàng )新藥的研制對各方面的要求都很高，需要強大的研發(fā)能力，充裕的資金供應，及能承受高失敗風(fēng)險的能力。而介于兩者之間的一個(gè)很好選擇就是Me-too藥。

　　Me-too藥是指為了規避已上市藥品的專(zhuān)利權，通過(guò)對已上市藥品進(jìn)行結構改造或修飾，獲得等同療效的專(zhuān)利新藥。Me-too藥平衡了創(chuàng )新藥和仿制藥的特點(diǎn)，具有較高的研發(fā)性?xún)r(jià)比，數據顯示，1986-2009年，FDA批準的614個(gè)新分子實(shí)體，大部分都是舊藥修飾獲得的Me-too藥。

　　隨著(zhù)免疫治療時(shí)代的到來(lái)，自2014年第一個(gè)PD-1抑制劑上市以來(lái)，以免疫檢測點(diǎn)為靶點(diǎn)的抗體藥開(kāi)始嶄露頭角。目前，已有2款PD-1，3款PD-L1，1款CTLA-4為靶點(diǎn)的抗體藥上市。雖然Opdivo是全球第二個(gè)上市的PD-1單抗，但其2016年的銷(xiāo)售額已超過(guò)45億美元，Tecentriq在2016年5月才獲批第一個(gè)適應癥膀胱癌，10月份獲批第二個(gè)適應癥非小細胞肺癌，上市半年的銷(xiāo)售額已達到1.57億美元，說(shuō)明了這些藥擴張能力極強，市場(chǎng)空間巨大。

　　國內生物類(lèi)似藥的研發(fā)非?；馃?，一方面說(shuō)明了巨大的市場(chǎng)需求，另一方面也預示著(zhù)較大的競爭壓力。對于像PD-1/PD-L1等免疫檢測點(diǎn)為靶點(diǎn)的抗體藥，國外上市時(shí)間也多在近三年，如果研發(fā)類(lèi)似藥，需要等待十幾年的專(zhuān)利保護期，研發(fā)新藥周期也需要十幾年。作為替代，me-too藥在國內的研發(fā)和上市具有極大的市場(chǎng)潛力。

　　CAR-T

　　——生物藥新貴，引領(lǐng)全球“抗癌新紀元”

　　CAR-T，全稱(chēng)是ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy，即嵌合抗原受體T細胞，這是一個(gè)出現了很多年但近幾年才被改良使用到臨床上的新型細胞療法。和普通免疫細胞治療類(lèi)似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫細胞來(lái)清除癌細胞，但是具有更高的腫瘤免疫特異性，能對腫瘤細胞產(chǎn)生長(cháng)期的特異性免疫作用。

　　早期的實(shí)驗證明了CAR-T的可行性，然而第一代CAR只能引起短暫的T細胞增殖和較低的細胞因子分泌，不能提供長(cháng)時(shí)間的T細胞擴增信號和持續的體內抗腫瘤效應。依照T細胞活化的雙信號學(xué)說(shuō)，T細胞的激活和增殖需要共刺激信號；第二代、第三代CAR引入了共刺激分子信號序列(costimulatorymolecule，CM)，旨在提高T細胞的細胞毒活性、增殖性與存活時(shí)間，促進(jìn)細胞因子的釋放。

　　CAR-T細胞療法是繼免疫檢查點(diǎn)抑制之外的另一個(gè)研究熱點(diǎn)，各制藥巨頭爭相進(jìn)入該領(lǐng)域。諾華目前在該領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位，其臨床試驗中有開(kāi)發(fā)用于白血病、淋巴瘤、間皮瘤和胰腺癌的實(shí)驗性產(chǎn)品。2017年8月30日，該公司開(kāi)發(fā)的CAR-T免疫療法CTL019獲得美國FDA的上市批準用于治療25歲以下復發(fā)性急性淋巴細胞白血病。在該領(lǐng)域中，諾華的主要競爭對手為吉利德科學(xué)。吉利德在2017年8月28日宣布收購生物技術(shù)新貴KitePharma，該公司開(kāi)發(fā)的一款CAR-T免疫療法Axi-cel預計今年四季度獲得FDA上市批準。除此之外，巨諾(Juno)、藍鳥(niǎo)生物(Bluebirdbio)、新基(Celgene)、輝瑞以及強生也紛紛以資本并購或合作方式進(jìn)入該領(lǐng)域。