這一期的《自然醫藥》發(fā)表一篇貝勒醫學(xué)院科學(xué)家發(fā)表的研究結果，作者發(fā)現一種由脂肪分泌、叫做asprosin的激素可以進(jìn)入中樞，通過(guò)激活AgRP+神經(jīng)元增加食欲、蓄積脂肪、增加體重。小鼠和人體如果因基因變異缺少這個(gè)激素可造成能量攝入低于正常，而肥胖小鼠和人的血液asporin都高于正常對照。作者找到一個(gè)asprosin抗體并發(fā)現這個(gè)抗體可以降低肥胖小鼠的食物攝入和體重。這為厭食癥和減肥提供了一個(gè)新的生物靶點(diǎn)。
藥源解析
Asprosin是去年這個(gè)小組發(fā)現的一個(gè)140個(gè)氨基酸蛋白荷爾蒙，當時(shí)發(fā)現可以在饑餓狀態(tài)誘導肝葡萄糖合成。血液asporin濃度在饑餓時(shí)上升、飯后下降，說(shuō)明這個(gè)荷爾蒙在能量代謝中可能有一定作用。Asprosin源自對一種叫做NPS綜合癥的基因學(xué)研究，這類(lèi)病人食物攝入低于正常人、極度消瘦。后來(lái)發(fā)現這類(lèi)人FBN1基因變異，而asprosin是這個(gè)基因表達蛋白的一段。
這篇最新的研究中作者用CRISPR技術(shù)敲除了小鼠FBN1基因，結果這些小鼠體重低于對照、血液asprosin濃度為對照組一半。正常食物喂養這些小鼠體重增長(cháng)比對照慢，用高脂肪食物喂養則與正常對照體重差距進(jìn)一步擴大。即使用高脂肪食物喂養FBN1敲除小鼠也不會(huì )得糖尿病、也不肥胖，只是能量支出開(kāi)始正?；?。皮下注射asprosin令FBN1敲除小鼠食物攝入完全正?；?，而靜脈注射一個(gè)asprosin抗體則降低肥胖小鼠的體重和食物攝入。作者通過(guò)一系列實(shí)驗證明asprosin進(jìn)入中樞通過(guò)激活AgRP+神經(jīng)元、抑制POMC+而控制能量代謝。
這些數據表明asprosin或其類(lèi)似物可能作為厭食癥或進(jìn)食障礙（如腫瘤患者）藥物，而asprosin抗體則可以作為減肥藥。文章中用的抗體需要靜脈注射，作為減肥藥可能不太現實(shí)，但皮下注射減肥藥已經(jīng)被利拉魯肽證明在商業(yè)上可行。小分子asprosin受體拮抗劑也可以抑制、激動(dòng)劑可增強asprosin的生物功能，這樣的小分子藥物可能避免注射給藥。但現在asprosin的中樞受體還未被發(fā)現。
當然人的能量代謝比小鼠要復雜得多，感恩節asprosin分泌并不比平時(shí)高、但多數人昨天都吃的溝滿(mǎn)壕平。社交環(huán)境可能是多種令小鼠減肥藥到了人體療效大減的因素之一。和asprosin十分類(lèi)似的另一個(gè)胃腸荷爾蒙ghrelin也增加食欲、血液濃度與能量供給幾乎反平行，但除了一個(gè)ghrelin類(lèi)似物被批準作為狗藥之外無(wú)論ghrelin受體激動(dòng)劑和拮抗劑都未能在臨床試驗顯示足夠療效。另一個(gè)脂肪分泌荷爾蒙leptin曾令業(yè)界以為找到了控制脂肪的總司令，但除了metreleptin上市用于治療罕見(jiàn)脂肪萎縮癥外也無(wú)其它產(chǎn)品上市。希望asporin的發(fā)現能令消瘦的減肥藥研發(fā)體重有所增加。
Asprosin，一個(gè)新發(fā)現的與葡萄糖調控相關(guān)的激素
Asprosin（白脂素）是由哺乳動(dòng)物白色脂肪組織產(chǎn)生的一種蛋白激素。該激素在產(chǎn)生后會(huì )被轉移到肝臟，繼而激活G蛋白-cAMP-PKA信號通路來(lái)促進(jìn)肝臟釋放葡萄糖進(jìn)入血液。
一篇發(fā)表于Cell上的文章揭示了Asprosin的發(fā)現之旅。有趣的是，這篇文章的本意是研究新生兒型早衰癥（NPS），沒(méi)想到在這個(gè)過(guò)程中，發(fā)現了一個(gè)與2型糖尿病相關(guān)的激素-Asprosin。下面我們將簡(jiǎn)要介紹一下這個(gè)奇特之旅。
NPS是一種遺傳性障礙，患者會(huì )不斷積累脂肪。研究者們在研究的過(guò)程中發(fā)現NPS患者的pFBN1（profibrillin）在編碼中會(huì )被截去一段，導致pFBN1的C端缺失，而缺失的這段被命名為Asprosin。NPS患者由于缺少Asprosin激素，肝臟釋放葡萄糖進(jìn)入血液的過(guò)程無(wú)法完成，所以機體中通常會(huì )表現出較低水平的血糖和胰島素。
高血糖和高胰島素水平的肥胖/糖尿病個(gè)體中的Asprosin激素水平往往較高，Chopra團隊發(fā)現肥胖個(gè)體血液中Asprosin的含量大約是非肥胖個(gè)體的兩倍，他們同時(shí)提出肥胖程度與體內Asprosin的含量呈正相關(guān)。研究者們想到可以利用特殊抗體來(lái)中和Asprosin，以幫助減少患者肝臟中釋放的葡萄糖水平，從而促進(jìn)胰腺細胞釋放較少量的胰島素。
值得一提的是，FBN1基因不僅編碼Asprosin（氨基酸殘基2732–2871），這個(gè)基因同時(shí)編碼fibrillin1。在1986年，Engvall首次分離出fibrillin1蛋白。云克隆公司已開(kāi)發(fā)出此蛋白相關(guān)產(chǎn)品，如RPA593Hu01、PAA593Hu01、SEA593Hu、SCA593Hu等。它是一種巨大的糖蛋白，是結締組織中微原纖維的鈣離子結合蛋白質(zhì)，其缺陷與常染色體顯性遺傳的馬方綜合征有關(guān)。馬方綜合征為一種遺傳性結締組織疾病，患病特征為四肢、手指、腳趾細長(cháng)不勻稱(chēng)，身高明顯超出常人，伴有心血管系統異常。
本品為非甾體抗炎藥。臨床可用于下列情況。1. 鎮痛、解熱：可緩解輕度或中度的疼痛，如頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛及月經(jīng)痛，也用于感冒和流感等退熱。本品僅能緩解癥狀，不能治療引起疼痛和發(fā)熱的病因，故需同時(shí)應用其他藥物對病因進(jìn)行治療。2. 抗炎、抗風(fēng)濕：為治療風(fēng)濕熱的常用藥物，用藥后可解熱、使關(guān)節癥狀好轉并使血沉下降，但不能去除風(fēng)濕熱的基本病理改變，也不能治療和預防心臟損害及其他合并癥。3.關(guān)節炎：除風(fēng)
健客價(jià)： ￥4本品為非甾體抗炎藥。臨床可用于下列情況。 1、鎮痛、解熱：可緩解輕度或中度的疼痛，如頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛及月經(jīng)痛，也用于感冒和流感等退熱。本品僅能緩解癥狀，不能治療引起疼痛和發(fā)熱的病因，故需同時(shí)應用其他藥物對病因進(jìn)行治療。 2、抗炎、抗風(fēng)濕：為治療風(fēng)濕熱的常用藥物，用藥后可解熱、使關(guān)節癥狀好轉并使血沉下降，但不能去除風(fēng)濕熱的基本病理改變，也不能治療和預防心臟損害及其他合并癥。 3、關(guān)節炎：除
健客價(jià)： ￥3阿司匹林對血小板聚集的抑制作用，因此阿司匹林腸溶片適應癥如下：降低急性心肌梗死疑似患者的發(fā)病風(fēng)險預防心肌梗死復發(fā)中風(fēng)的二級預防降低短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)及其繼發(fā)腦卒中的風(fēng)險降低穩定性和不穩定性心絞痛患者的發(fā)病風(fēng)險動(dòng)脈外科手術(shù)或介入手術(shù)后，如經(jīng)皮冠脈腔內成形術(shù)(PTCA)，冠狀動(dòng)脈旁路術(shù)(CABG)，頸動(dòng)脈內膜剝離術(shù)，動(dòng)靜脈分流術(shù)預防大手術(shù)后深靜脈血栓和肺栓塞降低心血管危險因素者（冠心病家族史、
健客價(jià)： ￥17活血化瘀，活絡(luò )通脈，改善腦梗塞、腦缺血功能障礙，恢復缺血性腦代謝異常，抗血小板聚集，防止腦血栓形成，改善微循環(huán)，降低全血粘度，增強頸動(dòng)脈血流量，主要用于心腦血管栓塞性病癥，主治中風(fēng)、半身不遂、口舌歪斜、言語(yǔ)騫澀、偏身麻木。
健客價(jià)： ￥30.5空腹口服，一般療程為5-12日。成人一次150mg(1片)，一日2次；也可一次300mg(2片)，一日1次。兒童一次按體重2．5～5mg／kg，一日2次。
健客價(jià)： ￥5用于慢性肝炎及原發(fā)性肝癌。
健客價(jià)： ￥20本品主要用于抑制血小板聚集，減少動(dòng)脈粥樣硬化患者的心肌梗塞、暫時(shí)性腦缺血或中風(fēng)發(fā)生。同時(shí)可用于鎮痛，消炎，解熱，抗風(fēng)濕。詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。
健客價(jià)： ￥21生精補髓，益氣養血、強腦安神。用于腎精不足、氣血兩虧所致的頭暈、乏力、健忘、失眠；神經(jīng)衰弱癥見(jiàn)上述證候者。
健客價(jià)： ￥13.5養心安神，抑風(fēng)。用于龍失調引起的風(fēng)入命脈，神經(jīng)官能癥，神昏譫語(yǔ)，多夢(mèng)，耳鳴，心悸顫抖，癲狂，啞結。
健客價(jià)： ￥18用于普通感冒或流行性感冒引起的發(fā)熱，也用于緩解輕至中度疼痛如頭痛、關(guān)節痛、偏頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、痛經(jīng)。
健客價(jià)： ￥20鎮驚，安神，行氣。用于心慌氣短，心神不安，氣血淤滯，胸肋刺痛等。
健客價(jià)： ￥43生精補髓，益氣養血，強腦安神。用于腎精不足、氣血兩虧所致的頭暈、乏力、健忘、失眠；神經(jīng)衰弱癥見(jiàn)上述證候者。
健客價(jià)： ￥19.5養心安神，抑風(fēng)。用于龍失調引起的風(fēng)入命脈，神經(jīng)官能癥，神昏譫語(yǔ)，多夢(mèng)，耳鳴，心悸顫抖，癲狂，啞結。
健客價(jià)： ￥34補肝益腎，養血安神。用于肝腎不足所致的頭痛眩暈，心悸不寧，失眠多夢(mèng)、健忘。
健客價(jià)： ￥16抑制下述情況時(shí)的血小板粘附和聚集：1.不穩定性心絞痛(冠狀動(dòng)脈血流障礙所致的心臟疼痛)；2.急性心肌梗死；3.預防心肌梗死復發(fā)等。
健客價(jià)： ￥4.6抑制下述情況時(shí)血小板粘附和聚集： 1.不穩定性心絞痛(冠狀動(dòng)脈血流障礙所致的心臟疼痛)； 2.急性心肌梗塞； 3.預防心肌梗塞復發(fā)； 4.動(dòng)脈血管的術(shù)后(動(dòng)脈外科手術(shù)介入后如主動(dòng)脈冠狀動(dòng)脈靜脈搭橋術(shù)，PTCA)； 5.預防大腦一過(guò)性的血流減少(TIA；短暫性腦缺血發(fā)作)和出現早期癥狀(如面部或手臂肌肉一過(guò)性癱瘓或一過(guò)性失明)后預防腦梗塞。
健客價(jià)： ￥10抗血栓：本品對血小板聚集有抑制作用，可防止血栓形成，臨床用于預防一過(guò)性腦缺血發(fā)作、心肌梗死、心房顫動(dòng)、人工心臟瓣膜、動(dòng)靜脈瘺或其他手術(shù)后的血栓形成。也可用于治療不穩定型心絞痛。
健客價(jià)： ￥9益氣養血，滋陰生津，養心安神。用于氣血兩虧、陰津不足所致的失眠多夢(mèng)，神疲健忘，頭暈頭痛，心悸乏力，口干津少。
健客價(jià)： ￥19.89本品為非甾體抗炎藥。臨床可用于抗血栓：本品對血小板聚集有抑制作用，可防止血栓形成，臨床用于預防一過(guò)性腦缺血發(fā)作、心肌梗死、心房顫動(dòng)、人工心臟瓣膜、動(dòng)靜脈瘺或其他手術(shù)后的血栓形成。也可用于治療不穩定型心絞痛。
健客價(jià)： ￥7.7阿司匹林對血小板聚集的抑制作用，因此阿司匹林腸溶片適應癥如下： 降低急性心肌梗死疑似患者的發(fā)病風(fēng)險 預防心肌梗死復發(fā) 中風(fēng)的二級預防 降低短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)及其繼發(fā)腦卒中的風(fēng)險 降低穩定性和不穩定性心絞痛患者的發(fā)病風(fēng)險 動(dòng)脈外科手術(shù)或介入手術(shù)后，如經(jīng)皮冠脈腔內成形術(shù)(PTCA)，冠狀動(dòng)脈旁路術(shù)(CABG)，頸動(dòng)脈內膜剝離術(shù)，動(dòng)靜脈分流術(shù) 預防大手術(shù)后深靜脈血栓和肺栓塞
健客價(jià)： ￥3傷寒和其他沙門(mén)菌屬感染：為敏感菌株所致傷寒、副傷寒的選用藥物，由沙門(mén)菌屬感染的胃腸炎一般不宜應用本品，如病情嚴重，有合并敗血癥可能時(shí)仍可選用等。請詳見(jiàn)小盒。
健客價(jià)： ￥25傷寒和其他沙門(mén)菌屬感染：為敏感菌株所致傷寒、副傷寒的選用藥物，由沙門(mén)菌屬感染的胃腸炎一般不宜應用本品，如病情嚴重，有合并敗血癥可能時(shí)仍可選用等。
健客價(jià)： ￥25腦梗塞，心肌梗死，腦卒中，腦血栓,心血管內科,神經(jīng)內科。
健客價(jià)： ￥24用于普通感冒或流行性感冒引起的發(fā)熱，也用于緩解輕至中度疼痛如頭痛、關(guān)節痛 、偏頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、痛經(jīng)。
健客價(jià)： ￥7
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