由中國科學(xué)院上海藥物研究所藥物設計與發(fā)現研究中心、化學(xué)合成和藥理研究人員通力合作、共同開(kāi)發(fā)的抗阿爾茨海默病1類(lèi)新藥氟諾哌齊(DC511020)，近日獲得國家食品藥品監督管理總局頒發(fā)的臨床試驗批件，獲準進(jìn)入臨床試驗階段。

　　蔣華良團隊發(fā)展了藥物-靶標結合和解離速率常數理論計算新方法，精確計算并測定了石杉堿甲和多奈哌齊與乙酰膽酯酶結合和解離自由能能壘，綜合兩種藥物的藥效及其與乙酰膽酯酶結合和解離的動(dòng)力學(xué)特征，提出新一代乙酰膽酯酶抑制劑設計新策略，即與乙酰膽堿酯酶“快結合、慢解離”的抑制劑可能會(huì )有較好的治療效果。氟諾哌齊正是基于這一“動(dòng)力學(xué)驅動(dòng)的快結合、慢解離”的新作用機制而設計的新一代乙酰膽酯酶抑制劑。

　　柳紅團隊根據藥物設計的研究結果，合成了三種結構類(lèi)型、上百個(gè)化合物；章海燕團隊通過(guò)多種體內外模型評價(jià)，發(fā)現氟諾哌齊在體內外確實(shí)表現出“快結合、慢解離”的特性。深入的臨床前研究表明：“快結合、慢解離”這一新機制的引入，使得氟諾哌齊具有良好的成藥性；其在大小鼠體內表現出良好的體內藥效，起效劑量?jì)H為上市一線(xiàn)藥物多奈哌齊的1/8。氟諾哌齊不僅生物利用度高，而且具有良好的腦靶向性，在大鼠腦組織中的藥物暴露量約為血漿中的5.4倍；同時(shí)在安全性上也遠高于上市一線(xiàn)藥物多奈哌齊，具有更大的安全窗口，有望克服當前乙酰膽酯酶抑制劑類(lèi)藥物臨床用藥的副作用。因此，氟諾哌齊是一個(gè)安全、有效、質(zhì)量可控的抗阿爾茨海默病臨床候選藥物，具有良好成藥前景。

　　氟諾哌齊研發(fā)過(guò)程，還得到中科院上海藥物所安評中心任進(jìn)課題組、藥代中心陳笑艷課題組和制劑中心甘勇課題組等的大力支持。

　　目前，該項目已與江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司達成合作協(xié)議，實(shí)現了成果轉讓?zhuān)F正在開(kāi)展臨床研究的準備工作。如果研發(fā)成功，將會(huì )極大地滿(mǎn)足現在臨床抗阿爾茨海默癥藥物短缺的緊迫臨床需求。

　　該項目獲得國家“重大新藥創(chuàng )制”科技重大專(zhuān)項、中科院戰略性先導科技專(zhuān)項以及上海市科委等項目的資助。