12月22日，《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評價(jià)技術(shù)要求（征求意見(jiàn)稿）》、《細胞治療產(chǎn)品研究與評價(jià)技術(shù)指導原則（試行）》、《醫藥代表登記備案管理辦法（試行）（征求意見(jiàn)稿）》這3個(gè)重磅文件在CDE和CFDA網(wǎng)站上陸續發(fā)布，圈內的小伙伴們不禁驚呼：點(diǎn)評沒(méi)有政策出得快，藥監的勤奮已經(jīng)到了讓大家感到震驚的地步啦~~（見(jiàn)：這屆CFDA有多勤奮，你知道嗎？）

　　在周五出臺的一系列文件中，化藥注射劑一致性評價(jià)的政策尤為引人矚目。一方面，注射劑一致性評價(jià)會(huì )對國內注射劑企業(yè)乃至整個(gè)醫藥行業(yè)的競爭格局產(chǎn)生重大影響；另一方面，這一政策出臺的時(shí)點(diǎn)也大大早于業(yè)內的預期。通讀政策全文，我們有以下幾點(diǎn)體會(huì )：

　　征求意見(jiàn)稿的條款是與國際最先進(jìn)的注射劑藥品監管法規體系接軌，要求科學(xué)嚴謹。另外，有了口服制劑一致性評價(jià)工作的開(kāi)展經(jīng)驗，注射劑一致性評價(jià)征求意見(jiàn)稿的可操作性極強（比如參比制劑的選擇順序），有根有據，體現了國家層面“推動(dòng)注射劑一致性評價(jià)工作，帶動(dòng)中國注射劑產(chǎn)業(yè)升級”的決心。

　　國內絕大部分注射劑生產(chǎn)企業(yè)距離征求意見(jiàn)稿的要求還有較大差距，而且注射劑一致性評價(jià)的壁壘和難度也要明顯高于口服。一旦評價(jià)工作正式展開(kāi)，國內注射劑產(chǎn)業(yè)會(huì )迎來(lái)一輪劇烈的去產(chǎn)能，集中度或將大幅提升。

　　從產(chǎn)業(yè)的角度看，雖然短期內會(huì )給國內注射劑企業(yè)帶來(lái)巨大壓力，但是完成一致性評價(jià)后的中國注射劑行業(yè)將脫胎換骨，將有更多中國企業(yè)有能力、有實(shí)力參與國際競爭，有望成為歐美和印度藥企之外，全球仿制藥市場(chǎng)的第三極。

　　從藥品質(zhì)量角度上看，注射劑一致性評還將帶動(dòng)品種質(zhì)量升級，避免注射劑產(chǎn)品中細菌內毒素、不溶性微粒、金屬元素在體內蓄積所帶來(lái)的長(cháng)期潛在危害，讓國人用上更高質(zhì)量的注射劑產(chǎn)品，保障公眾用藥安全。

　　CDE在此次注射劑一致性評價(jià)征求意見(jiàn)稿中的政策和技術(shù)要求并沒(méi)有超出歐美監管標準，而是參照了歐美規范市場(chǎng)的監管法規體系，不過(guò)注射劑的一致性評價(jià)并不像大家想象中的那么容易，其政策難點(diǎn)和核心壁壘包括以下方面：

　　配方

　　改規格/改劑型/改鹽基注射劑面臨巨大挑戰

　　在配方環(huán)節，征求意見(jiàn)稿要求輔料種類(lèi)和用量通常應與參比制劑相同（配方與原研一致）。抑菌劑、緩沖劑、抗氧劑允許不同，但需闡述理由，并證明不影響安全性和有效性。同時(shí)，對于改規格、改劑型、改鹽基等情況，企業(yè)需要證明更改的科學(xué)性、合理性和必要性，并證明具備明顯的臨床優(yōu)勢，規則類(lèi)似于美國505B2（仿創(chuàng )型新藥）的要求：

　　改規格注射劑，充分論證改規格的科學(xué)性、合理性和必要性。

　　改劑型注射劑，應具有明顯的臨床優(yōu)勢。

　　改鹽基注射劑，分析論證科學(xué)性、合理性和必要性，應具有明顯的臨床優(yōu)勢。

　　過(guò)去，由于不同規格、劑型、鹽基的產(chǎn)品，招標上存在一些區隔對待的情況，有利于維護中標價(jià)格，這使得改配方成為了非常常見(jiàn)的情況。即便暫不考慮配方的其他問(wèn)題，僅僅更改規格、劑型、鹽基一項，就可能對許多注射劑產(chǎn)品造成極大的殺傷。

　　以注射用阿奇霉素為例，來(lái)說(shuō)明配方環(huán)節的潛在影響：

　　阿奇霉素在中國和美國市場(chǎng)的原研歸屬權均屬于輝瑞。在注射領(lǐng)域，輝瑞的阿奇霉素在全球只有一款產(chǎn)品——注射用阿奇霉素，規格500mg，劑型為凍干粉針。國內企業(yè)生產(chǎn)的阿奇霉素種類(lèi)則可謂五花八門(mén)：

　　從終端銷(xiāo)售情況來(lái)看，2016年，500mg阿奇霉素在PDB樣本醫院終端的銷(xiāo)售金額占比僅有15%，用量占比僅有5%。改規格、改劑型、改鹽基類(lèi)阿奇霉素產(chǎn)品占據了大部分的市場(chǎng)份額。

　　在這種情況下，若注射劑一致性評價(jià)落實(shí)到位，對阿奇霉素及其他眾多類(lèi)似品種的沖擊可想而知。大部分現存產(chǎn)品可能面臨從配方開(kāi)始推翻重做的境地。

　　工藝

　　無(wú)菌、細菌內毒素、不溶性微粒是核心壁壘

　　注射劑是無(wú)菌工藝條件下生產(chǎn)的產(chǎn)品，而且有很多產(chǎn)品都是直接進(jìn)入人體血液循環(huán)系統，而注射劑中的細菌內毒素、不溶性微粒、金屬元素等會(huì )在人體血管蓄積，具有遠期副作用，因此注射劑在這些關(guān)鍵質(zhì)量參數上會(huì )制定非常高的標準。美國注射劑企業(yè)通常會(huì )申請不溶性微粒的專(zhuān)利，比如美國法規要求的不溶性微粒會(huì )要求控制在2000左右，但企業(yè)生產(chǎn)出來(lái)的產(chǎn)品可能會(huì )控制在100~200左右。這個(gè)專(zhuān)利實(shí)際上是配方和GMP兩大因素組合的結果，這也是造成國內企業(yè)仿制的注射劑產(chǎn)品在不溶性微粒這一指標上與原研產(chǎn)品有顯著(zhù)差別。

　　本次征求意見(jiàn)稿，CDE對注射劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）提出了較多指標的要求，指出注射劑的CQA應包括但不限于以下研究：性狀、鑒別、復溶時(shí)間、分散時(shí)間、粒徑分布、復溶溶液性狀、溶液澄清度、溶液顏色、滲透壓/滲透壓比、pH值/酸堿度、水分、裝量、裝量/重量差異、含量均勻度、可見(jiàn)異物、不溶性微粒、細菌內毒素、無(wú)菌、元素雜質(zhì)、殘留溶劑、有關(guān)物質(zhì)（異構體）、原料藥晶型/粒度、含量等。

　　征求意見(jiàn)稿一口氣列出了22項指標。在這些指標當中，注射劑產(chǎn)品（特別是直接入血的注射劑）與固體制劑最大的指標差別在于無(wú)菌、內毒素和不溶性微粒三個(gè)方面。這三方面標準的提高，也可能對行業(yè)造成很大的沖擊。

　　以活性炭使用為例，來(lái)說(shuō)明生產(chǎn)工藝環(huán)節的潛在沖擊：

　　在2000年以前，活性炭是國際市場(chǎng)上使用較多的去除細菌內毒素技術(shù)。但是后來(lái)的研究發(fā)現，活性炭清除內毒素的能力并不高，而且非常容易引入新的物質(zhì)，比如雜質(zhì)元素、顆粒物等。這一技術(shù)目前已經(jīng)被國際市場(chǎng)逐步淘汰。

　　在本次的征求意見(jiàn)稿中，監管部門(mén)也明確提出：注射劑生產(chǎn)中不建議使用活性炭。為了有效去除熱原（細菌內毒素），需加強對原輔包、生產(chǎn)設備等的控制。

　　從目前國內的實(shí)際情況來(lái)看，使用活性炭仍是非常普遍的情況，尤其是2008年以前獲批的大部分品種。目前國內上市的注射劑中仍有30%以上的品種在使用活性炭去除熱原。如果這一條規則未來(lái)嚴格落實(shí)，相關(guān)品種的整個(gè)工藝路徑也需要進(jìn)行徹底的改變。

　　總之，注射劑一致性評價(jià)最直接的效果將是帶動(dòng)國內產(chǎn)業(yè)升級，帶動(dòng)國內注射劑品種質(zhì)量層次升級，讓中國百姓用上可媲美原研標準的好藥。