丹麥靈北制藥發(fā)布通告稱(chēng)，該公司研發(fā)與申報的新型抗抑郁藥氫溴酸伏硫西?。ㄓ⑽拿鸙ortioxetineHydrobromide，下文簡(jiǎn)稱(chēng)“伏硫西汀”）片日前獲得CFDA批準上市，商品名為“心悅達”。該藥是2010年以來(lái)CFDA批準的首個(gè)新分子實(shí)體類(lèi)抗抑郁藥。此前，伏硫西汀于2013年獲得FDA與EMA批準，用于治療重度抑郁癥（下文簡(jiǎn)稱(chēng)MDD），原商品名為Brintellix。此后為了避免與抗血小板藥替格瑞洛（icagrelor）商品名Brilinta相混淆，于2016年改名為T(mén)rintellix。伏硫西汀曾因多重作用機制在國內掀起申報的熱潮，一度成為申報廠(chǎng)家數量Top10的品種之一。

除伏硫西汀外，2010年以來(lái)，FDA批準的抗抑郁藥還包括維拉佐酮（英文名vilazodone，商品名Viibryd）與左旋米那普侖（英文名Levomilnacipran，商品名Fetzima）。2016年加拿大心境和焦慮治療指導組（CNMAT）推薦將伏硫西汀用于MDD的一線(xiàn)治療，推薦將維拉佐酮與左旋米那普侖用于MDD的二線(xiàn)治療。

抗抑郁新藥簡(jiǎn)介

抗抑郁新藥的優(yōu)勢與劣勢

安慰劑對照臨床試驗結果顯示，伏硫西汀、左米那普侖與維拉佐酮均可顯著(zhù)改善MDD患者的抑郁癥狀。雖然三種藥物上市前臨床試驗均有成有敗，但并未影響這些產(chǎn)品獲得FDA、EMA等機構的上市許可。而安慰劑效應導致“部分安慰劑對照試驗未達臨床終點(diǎn)”成為抗抑郁藥臨床實(shí)驗中較為常見(jiàn)的現象之一。

伏硫西汀通過(guò)抑制5-HT的重攝取而增強5-HT能活性，并對不同的5-HT受體亞型產(chǎn)生激動(dòng)與/或拮抗作用，從而具有多重的抗抑郁作用。除了能改善MDD的相關(guān)癥狀，伏硫西汀還能提高M(jìn)DD患者的認知功能，并可用于預防MDD復發(fā)。惡心是伏硫西汀臨床試驗中最常見(jiàn)的不良反應。而性功能障礙不良反應的發(fā)病率低于SSRIs，并且突然停藥后無(wú)顯著(zhù)的撤藥反應，成為伏硫西汀與其他SSRIs類(lèi)抗抑郁藥相比的主要優(yōu)勢之一。

左米那普是一種SNRI類(lèi)抗抑郁藥，臨床試驗證實(shí)其對MDD患者功能性損傷與抑郁癥狀的改善效果均優(yōu)于安慰劑對照（表2）。另有事后分析結果顯示左米那普侖能改善MDD患者的動(dòng)力與精力得分。惡心是該藥臨床試驗中最常見(jiàn)的不良反應，但與伏硫西汀不同的是，左米那普侖停藥時(shí)需要逐漸降低劑量，以避免撤藥反應。

維拉佐酮是一種SSRI與5-HT1A受體部分激動(dòng)劑，臨床試驗證實(shí)該藥除了能改善MDD患者的抑郁癥狀（表2），還尤其適用于治療合并高焦慮水平的抑郁患者。腹瀉、惡心與頭痛是維拉佐酮最常見(jiàn)的不良反應，而性功能障礙的發(fā)病率則相對較低。

機遇：日益嚴峻的抑郁癥發(fā)病形勢和已有抗抑郁藥的不足

WHO于2017年1月更新的信息指出，各年齡段共有3億多人患有抑郁癥。其中，MDD是抑郁癥中最常見(jiàn)的類(lèi)型，其全球點(diǎn)患病率與匯總年度發(fā)病率分別為4.7%與3.0%。就中國而言，2013年GuL.等人的系統性評價(jià)與Meta-分析結果顯示，中國MDD的當前患病率、12月患病率與終身患病率依次為1.6%、2.3%與3.3%，女性患病率高于男性（2.1%、1.3%）。全球疾病負擔2013研究發(fā)現，在中國，抑郁癥所致的傷殘調整壽命年（DALYs）為697.6/10萬(wàn)。

WHO于2017年1月更新的數據指出，全球每年約80萬(wàn)人因抑郁自殺，在15~29歲人群致死原因中自殺列第2名。

隨著(zhù)生活節奏的加快與壓力的加大，包括抑郁癥在內的精神障礙日益呈現出流行態(tài)勢，成為各國公共衛生體系的沉重負擔。為了發(fā)展我國的精神衛生事業(yè)，規范精神衛生服務(wù)，維護精神障礙患者的合法權益，2012年11月，國家衛生和計劃生育委員會(huì )頒布了《中華人民共和國精神衛生法（中華人民共和國主席令第62號）》，并于2013年5月1日起施行。此外，2017年頒布施行的新版國家醫保目錄幾乎覆蓋了目前國內市場(chǎng)的所有抗抑郁藥，進(jìn)一步體現了國家與政府對國民精神衛生的重視。

抑郁癥日益嚴峻的發(fā)病形式拉動(dòng)了抗抑郁藥市場(chǎng)的逐年增長(cháng)。靈北制藥在伏硫西汀獲CFDA批準的公告中稱(chēng)，目前中國已經(jīng)成長(cháng)為世界第二大醫藥消費市場(chǎng)，其中，抗抑郁用藥的市場(chǎng)規模位居全球第五位，約占全球市場(chǎng)的5%左右。從2010-2016年，國內抗抑郁用藥的市場(chǎng)規模年平均增長(cháng)19%，2016年達到人民幣44億元左右。

此外，雖然目前已有數十種藥物可用于治療抑郁癥，但這些藥物對50%的患者無(wú)效，而2/3的患者治療后癥狀未緩解，患者個(gè)體差異性顯著(zhù)。而且，這些抗抑郁藥治療后復發(fā)率高，且會(huì )引起失眠、性功能障礙與體重波動(dòng)等治療相關(guān)性不良反應。

挑戰：抗抑郁藥品種間競爭激烈

以帕羅西汀為代表的SSRIs與以度洛西汀為代表的SNRIs在中國有著(zhù)較長(cháng)的臨床應用史，獲得了廣大醫師與患者的普遍認可，在抗抑郁藥物市場(chǎng)上占有很大份額（表3、圖1）。

國內外市場(chǎng)的SSRIs與SNRIs專(zhuān)利均已過(guò)期，充斥著(zhù)廉價(jià)的仿制藥，價(jià)格優(yōu)勢使其在與專(zhuān)利藥的競爭中處于有利地位。伏硫西汀、左米那普侖與維拉佐酮缺由于乏足夠數量及規模的與已上市抗抑郁藥進(jìn)行比較的頭對頭臨床試驗，多篇文獻均認可三者的臨床有效性與其他SSRIs或SNRIs相當。雖然REVIVE試驗證實(shí)伏硫西汀對MDD患者社會(huì )功能（MADRS）的改善效果優(yōu)于阿戈美拉汀，但阿戈美拉汀的作用機制不涉及神經(jīng)遞質(zhì)的重攝取，因此REVIVE試驗并未能構成伏硫西汀與SSRIs或SNRIs的優(yōu)勢。伏硫西汀、左米那普侖與維拉佐酮應該如何依靠自身在臨床試驗中表現出的優(yōu)勢，在仿制藥大行其道的抗抑郁藥市場(chǎng)后來(lái)居上，的確是一個(gè)重大的挑戰。這或許也是左米那普侖與維拉佐酮上市后市場(chǎng)表現差強人意的原因之一（圖2）。

從上圖可以看出，雖然伏硫西汀最晚上市，但借助于靈北制藥在精神障礙疾病領(lǐng)域的高度專(zhuān)一性以及武田制藥強大的銷(xiāo)售團隊，2016年伏硫西汀的銷(xiāo)售額已經(jīng)全面趕超2011年上市的維拉佐酮與同一年上市的左米那普侖。

截止2017年12月20日，已有近30余家國內企業(yè)獲得了伏硫西汀的臨床試驗許可（申報名稱(chēng)“沃替西汀”），雖然進(jìn)口產(chǎn)品獲批對國內企業(yè)申報計劃存在著(zhù)多方面的影響，但勢必有企業(yè)將繼續推進(jìn)伏硫西汀的研發(fā)與申報。維拉佐酮與左米那普侖尚未獲準進(jìn)口，兩者的申報熱度略遜于伏硫西汀，但同樣異常激烈（表4）。

伏硫西汀、左米那普侖與維拉佐酮在中國無(wú)化合物專(zhuān)利保護，或化合物專(zhuān)利即將到期（表5）。雖然晶型專(zhuān)利與用途專(zhuān)利有效地延長(cháng)了原研藥在中國的壟斷期。但替格瑞諾、卡格列凈等數個(gè)國外重磅產(chǎn)品在中國的晶型專(zhuān)利在國內企業(yè)的請求下被宣告無(wú)效，體現出國內企業(yè)已經(jīng)意識到專(zhuān)利無(wú)效在市場(chǎng)爭奪的重要性，也為后續的可能的專(zhuān)利無(wú)效申請提供了寶貴的經(jīng)驗。

結束語(yǔ)

2003年4月1日，一代影視巨星張國榮因抑郁癥自殺，留給廣大影迷無(wú)盡的遺憾和傷痛。近年來(lái)，名人因抑郁癥而自殺的事件屢見(jiàn)不鮮，人們逐步認識到抑郁癥的威力。SSRIs與SNRIs是目前國內主流的抗抑郁藥，為提高抑郁癥患者的生活質(zhì)量做出了巨大的貢獻。但由于抗抑郁治療存在的個(gè)體差異性，并非所有患者均可采用SSRIs或SNRIs控制其抑郁癥狀，并且這兩類(lèi)藥物的不良反應也限制了各自的臨床應用，因此抗抑郁領(lǐng)域仍然存在巨大的臨床需求未被滿(mǎn)足。

伏硫西汀、左米那普侖與維拉佐酮是FDA自2010年以來(lái)批準的3種抗抑郁新藥，在臨床試驗中均體現出一定的優(yōu)點(diǎn)，為抑郁癥患者提供了新的治療選擇。然而3種藥物如何在滿(mǎn)是廉價(jià)仿制藥的抗抑郁藥市場(chǎng)占據一席之地，還取決于公司采取的銷(xiāo)售措施。