我國新藥研發(fā)正處于起步階段，由于大多本土藥企依然處于“仿”和“跟”的階段，加上研發(fā)管線(xiàn)中的財產(chǎn)并不豐富，全盤(pán)照搬跨國藥企的策略一定不是最佳的方式。在相當長(cháng)的一段時(shí)間內，流水線(xiàn)研發(fā)、里程碑目標、并行任務(wù)可能依然是本土企業(yè)提高效率的最佳方式。
1.倒摩爾定律和生產(chǎn)力危機
近幾十年來(lái)，新藥研發(fā)中涉及到的幾乎所有重要技術(shù)，其效率均得到指數級的提升。鑒定新靶點(diǎn)的DNA測序速度比70年代快了十億倍;組合化學(xué)使化學(xué)家每年合成的分子數比80年代增加800倍;蛋白質(zhì)三維結構的計算比50年前花費的時(shí)間少了三個(gè)數量級。
鑒于此，藥物研發(fā)的生產(chǎn)力本該處于歷史最高點(diǎn)。
但令行業(yè)尷尬的現實(shí)是，同一時(shí)期，藥物研發(fā)卻面臨著(zhù)嚴重的“生產(chǎn)力危機”：候選藥物在臨床試驗中比70年代失敗的可能性更大;1950~2010期間，獲批一個(gè)新藥的研發(fā)費用每9年翻一番，這一趨勢在60年間非常穩定......新藥開(kāi)發(fā)的這一困境，被稱(chēng)之為“倒摩爾定律”(Eroom’sLaw，摩爾定律的倒序拼寫(xiě)，摩爾定律指電腦芯片的性能每隔18個(gè)月翻1倍，價(jià)格降一半)。
90年代開(kāi)始，就有學(xué)者不斷提出倒摩爾定律的可能解釋?zhuān)笾路譃槿齻€(gè)猜測：
(1)低垂果實(shí)假設：以前發(fā)現的藥都是容易被發(fā)現的，剩下的就難了;
(2)監管障礙假設：“反應停”事件后，監管機構對于新藥申報的要求不斷增高，造成一定障礙;
(3)研發(fā)模式問(wèn)題。前兩個(gè)無(wú)論是否是客觀(guān)事實(shí)，都是難以改變的。
那么，研發(fā)模式問(wèn)題到底出在哪?
2.“流水線(xiàn)工廠(chǎng)”的覆車(chē)之鑒
隨著(zhù)80、90年代的高通量篩選和組合化學(xué)的發(fā)展，以及各種“組學(xué)”可以帶來(lái)大量新靶點(diǎn)的觀(guān)點(diǎn)，
制藥企業(yè)掀起一股風(fēng)潮——向“工業(yè)流水線(xiàn)”的研發(fā)模式轉變。這一時(shí)期，成熟而高效的汽車(chē)工業(yè)踐行的一些管理策略，例如豐田的“精益六西格瑪”方法，似乎給了制藥工業(yè)一絲靈感。許多公司著(zhù)手通過(guò)類(lèi)似的策略，提高藥物發(fā)現的效率。
這些研發(fā)管理策略的核心點(diǎn)，大致包括：嚴格的階段分工、整體流程優(yōu)化、縮短周期、控制變異、消除延誤等。然而，這種發(fā)展策略是否真的適合于新藥研發(fā)么?且看以下幾個(gè)悖論：
2.1里程碑目標悖論
由于研發(fā)過(guò)程被嚴格的拆分成不同階段，設置階段內達到某個(gè)里程碑的目標數，似乎是效率管理最直接的方式。這種模式背后的理論基礎相當粗暴：如果每10個(gè)進(jìn)入臨床試驗的項目有一個(gè)會(huì )成功，那么將進(jìn)入臨床試驗的候選藥物增加一倍，最終就會(huì )得到2個(gè)上市的藥物。
值得注意的是，這背后可能藏著(zhù)一個(gè)難堪事實(shí)：是為了達到里程碑目標，研發(fā)人員和管理層不可避免的需要考慮滿(mǎn)足配額，將一些并不好的項目帶到下一個(gè)研發(fā)階段。這種求“量”的驅動(dòng)模式，實(shí)際上損害了研發(fā)管線(xiàn)的質(zhì)量和可持續性。
2.2并行任務(wù)悖論
90年代另一個(gè)重要的風(fēng)潮，是將研發(fā)的每個(gè)階段分解為幾個(gè)并行的任務(wù)，力求縮短每個(gè)周期。一來(lái)，可以期望通過(guò)縮短整個(gè)周期，二來(lái)，最大限度地延長(cháng)專(zhuān)利保護期限。
實(shí)際上，并行任務(wù)的開(kāi)展，嚴重損害了每個(gè)階段進(jìn)行快速決策的機會(huì )。這不僅增加了無(wú)意義的研發(fā)活動(dòng)，也讓終止一個(gè)不成功的分子花費的時(shí)間更長(cháng)。有明確的數據表明，對于高風(fēng)險、高流失率的研發(fā)行業(yè)，循序的策略在實(shí)際上比并行任務(wù)有更多的優(yōu)勢。
2.3Back-up悖論
為了避免后期可能的失敗，研發(fā)人員往往會(huì )為一個(gè)候選藥物準備幾個(gè)結構類(lèi)似的Back-up，避免從頭再來(lái)而耗費更長(cháng)的時(shí)間。
實(shí)際上，目前的數據顯示，Back-up的策略基本上對于成功率沒(méi)有任何幫助，反而耗費資源。由于Back-up與候選藥物具有類(lèi)似的結構、相同的機理、差不多的PK，所以基本上是一死死一窩。
2.4覆車(chē)之鑒
2.4.1“創(chuàng )新工作室”還是“流水線(xiàn)工廠(chǎng)”?
流水線(xiàn)研發(fā)模式在藥物研發(fā)的實(shí)踐中被屢屢質(zhì)疑中，越來(lái)越多的機構意識到，藥物研發(fā)有其特殊的規律，需要找尋適用于藥物研發(fā)自身的模式。例如，研發(fā)一個(gè)新型汽車(chē)，百公里油耗降低0.5就可定義為成功，而新藥研發(fā)的結果往往是“0”或“100”。
如果把研發(fā)生產(chǎn)率分為兩方面：效率(每個(gè)階段的時(shí)間和成本)和效能(質(zhì)量和成功的可能性)，那么很明顯，“工業(yè)化”的研發(fā)模式只解決了前者(效率)，卻有可能拖累后者(效能)。流水線(xiàn)模式更適用于可預期、可控制的研發(fā)活動(dòng)，而對于藥物研發(fā)，反思、偶然的發(fā)現、創(chuàng )造力都是重要的因素。這兩種研發(fā)模式也被區分為“流水線(xiàn)工廠(chǎng)”和“創(chuàng )新工作室”，其驅動(dòng)力分別是過(guò)程控制和創(chuàng )造力。
2.4.2理性改革和模式轉變
過(guò)去的十幾年，藥物研發(fā)的模式開(kāi)始有了一些探索性的嘗試，并逐漸轉變成了重要的策略。研發(fā)生產(chǎn)力下降的一個(gè)關(guān)鍵因素，是在II期和III期臨床研究中極高的流失率。
提高研發(fā)效率的根本，是將研發(fā)資源分配給最有可能成功的藥物上面。直至不好的項目在下一個(gè)階段失敗前，都會(huì )占用大量的研發(fā)資源，阻塞研發(fā)管線(xiàn)。
基于此，“快殺”策略被看做是提高研發(fā)生產(chǎn)力的靈丹妙藥。失敗的越早，越省時(shí)間和資源。同一時(shí)期，轉化醫學(xué)的概念真正被納入到新藥研發(fā)的詞庫中。利用轉化醫學(xué)的方法，串聯(lián)疾病的生物學(xué)基礎、臨床前數據、生物標志物和臨床研究，科學(xué)的甄別好的項目，被認是重要的策略。
3.制藥巨頭的兵器
3.1Lilly：Chorus模型4原則(4原則)
禮來(lái)可能是這場(chǎng)啟蒙運動(dòng)第一個(gè)行動(dòng)者。2002年，禮來(lái)秘密的成立了被稱(chēng)作Chorus的部門(mén)，團隊極小，行事低調，寄希望于Chorus可以自由地開(kāi)發(fā)出一種截然不同的轉化和早期臨床研究策略。
Chorus成立后的一個(gè)首要任務(wù)，就是快速、低成本地判斷研發(fā)管線(xiàn)中的候選藥物的優(yōu)先權問(wèn)題。Chorus的一個(gè)重要工具，是“精簡(jiǎn)的概念驗證試驗(L2POC)”，即用最低的成本，盡可能早的發(fā)現最大的潛在風(fēng)險。
Chorus的基本邏輯是：如果一個(gè)項目靶點(diǎn)明確，并認為成功的可能性高，那么可以采用傳統的研發(fā)模式步步遞進(jìn);如果成功的可能性低，則應該盡早的設計L2POC實(shí)驗，判斷風(fēng)險，減低投入。雖然經(jīng)過(guò)了十多年的發(fā)展，Chorus的行事原則在一直保持不變：
(1)利用“殺手實(shí)驗”盡早處理對不確定性影響最大的因素;
(2)公正的對待研發(fā)項目，避免因為利益糾葛、市值管理和資本市場(chǎng)預期等導致的項目強行上馬;
(3)直至候選物的關(guān)鍵風(fēng)險解除前，推遲下游階段的研發(fā)活動(dòng)，限制所謂的并行進(jìn)展;
(4)組織扁平化，避免層次匯報造成的拖延和官僚扯皮。允許研究人員在外包上有獨立簽署合同的權利。
已有明確的數據表明，自成立以來(lái)，Chorus顯著(zhù)的提高了研發(fā)效率，其創(chuàng )始原則也經(jīng)受了時(shí)間的考驗。2008年，禮來(lái)首次對外界宣布了Chorus，并且將其定義為禮來(lái)的未來(lái)R&D道路。Chorus對于行業(yè)的影響亦不可估量，有人甚至說(shuō)，目前如日中天的celgene的商業(yè)模式，可以看成是強化放大版Chorus。
3.2AstraZeneca：5個(gè)正確(5R)
阿斯利康在2011年成立了一個(gè)調查小組，對其研發(fā)管線(xiàn)進(jìn)行了詳盡的回顧性分析，戰略性的審查候選物流失的根本原因。在他們的回顧中，總結出了項目成功的五個(gè)關(guān)鍵技術(shù)決定因素(5R)，即：
(1)正確的靶點(diǎn)：對疾病的生物學(xué)基礎的充分了解;
(2)正確的組織：在靶器官中有藥物的暴露和藥理活性;
(3)正確的安全性：具有合理的安全窗;
(4)正確的病人：選擇正確的患者人群進(jìn)行臨床研究;
(5)正確的商業(yè)潛力：醫學(xué)價(jià)值與商業(yè)洞察力的一致。
阿斯利康于2011年開(kāi)始大力修改研發(fā)運營(yíng)策略，踐行5R策略直接導致了阿斯利康大大減少了處于早期研發(fā)的候選藥物的數量。每個(gè)新開(kāi)始的項目，也都明確分析5R框架的每個(gè)組成部分。阿斯利康認為，5R可以幫助團隊在正確的階段做出最佳決策，同時(shí)也明確了每個(gè)項目的優(yōu)勢和決策的透明度。
3.3Pfizer：“生存3大支柱”(3支柱)
幾乎就在阿斯利康進(jìn)行回顧性分析的同一時(shí)期，輝瑞也對其在臨床II終止的44個(gè)項目進(jìn)行了回顧性分析。結論是，缺乏藥效是候選物在臨床II期中流失最重要的因素，占比43%。
基于此，輝瑞提出了“生存三大支柱”的概念，即：
(1)在作用部位充分暴露的PK/PD行為;
(2)證明體內能與靶點(diǎn)結合;
(3)表現出功能性藥理活性。
輝瑞認為，明確具有這三個(gè)要素的項目，在后期臨床試驗中被轉化的概率是最高的。
3.4Roche：踐行“快殺”的7個(gè)步驟(7步驟)
為盡早的排除低質(zhì)量的項目，羅氏提出了一個(gè)實(shí)施“快殺”戰略七步計劃，包括：
(1)摒棄否認主義。一味的追求成長(cháng)和縮短周期可能會(huì )帶來(lái)巨大的機會(huì )成本，研發(fā)團隊會(huì )圓滑推進(jìn)那些最終會(huì )失敗的項目。
(2)從公司辭典中摒棄“成功”和“失敗”，無(wú)論項目推進(jìn)還是終止，好的決策即是成功;
(3)重建獎勵制度，獎勵好的決策而非好的結果;
(4)摒棄求“量”的進(jìn)度目標;
(5)量化機會(huì )成本，將終止項目的決定視為預期收益而非損失;
(6)改革反饋系統，避免錯誤的重復;
(7)制定員工與股東的溝通計劃，提出新模式和可能的時(shí)間表。
小結：待驗證的未來(lái)
可以看出，各個(gè)大藥企的策略，無(wú)論是禮來(lái)4原則、阿斯利康5R、輝瑞3支柱、羅氏7步驟，基本是異曲同工，以“轉化醫學(xué)模式”替代“流水線(xiàn)模式”是大勢所趨。令人鼓舞的是，利用一種“釀造指數”的方式(每7年的新藥銷(xiāo)售額除以此前7年的研發(fā)總投入)，有學(xué)者發(fā)現在許多年的穩步下降后，2011年后“釀造指數”正在升高。盡管對成功或失敗作出任何結論還為時(shí)過(guò)早，但我相信這是正確的前進(jìn)方向。
4.本土之路
依然處于起步階段的中國新藥研發(fā)該如何學(xué)習經(jīng)驗和教訓呢?
由于大多本土藥企依然處于“仿”和“跟”的階段，加上研發(fā)管線(xiàn)中的財產(chǎn)并不豐富，全盤(pán)照搬跨國藥企的策略一定不是最佳的方式。在相當長(cháng)的一段時(shí)間內，流水線(xiàn)研發(fā)、里程碑目標、并行任務(wù)可能依然是本土企業(yè)提高效率的最佳方式。同時(shí)，隨著(zhù)本土企業(yè)體量變大，對新靶點(diǎn)和“first-in-class”有了更多的需求和資源，轉化醫學(xué)的研發(fā)策略也越來(lái)越被重視。
《了不起的蓋茨比》中，有這樣一句話(huà)，“同時(shí)葆有全然相反的兩種觀(guān)念,還能正常行事,是第一流智慧的體現”。如何平衡兩種道路，找到最適合中國本土藥企最佳的研發(fā)之路，是對我們這代人智慧的真正考驗。
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