就在今天，CAR-T領(lǐng)域迎來(lái)了一項超級重磅的進(jìn)展。來(lái)自日本山口大學(xué)免疫學(xué)系的玉田耕治（KojiTamada）教授成功開(kāi)發(fā)出了新一代CAR-T。
同時(shí)，在多種實(shí)體瘤小鼠模型中，Tamada教授證實(shí)，全新CAR-T治療實(shí)體瘤的效果是目前常規CAR-T的至少4倍，對于那些常規CAR-T幾乎無(wú)效的實(shí)體瘤，新一代CAR-T也能實(shí)現腫瘤的完全消除。更重要地是，全新一代CAR-T還解決了常規CAR-T治療后易復發(fā)的難題。表現為，即使在新一代CAR-T消除實(shí)體瘤100天之后，再次接種
癌細胞，這些癌細胞也無(wú)法生長(cháng)出腫瘤。這一發(fā)現發(fā)表在《自然生物技術(shù)》雜志上[1]。
說(shuō)到這里，大家肯定想知道，新一代CAR-T到底做了那些改變。
為此，我們需要簡(jiǎn)單了解CAR-T。CAR-T的目標，無(wú)非就是通過(guò)改造普通T細胞，讓它具備更強地殺傷力，可以更精準有效地對抗腫瘤[2]。這就好比TonyStark把自己改裝成了鋼鐵俠，戰斗力突然暴增，面對大BOSS一點(diǎn)兒也不虛。
但是，大家也都知道，鋼鐵俠在對戰地球大BOSS的時(shí)候雖然可以得心應手，但是一旦碰到外星邪惡勢力，就無(wú)能為力了。這時(shí)候，只有呼叫自己的隊友，什么綠巨人，黑寡婦，美國隊長(cháng)，雷神等等，才能維護地球和平。而這就是新一代CAR-T最主要的改變，從單純殺死癌細胞，轉變?yōu)榭梢源钶d免疫調節分子召集機體免疫細胞共同作戰。
Tamada教授的課題組長(cháng)期致力于CAR-T的改造和優(yōu)化，力圖將CAR-T運用到實(shí)體瘤上。
此前的研究表明，淋巴組織中的網(wǎng)狀成纖維細胞可以分泌趨化因子IL7以及CCL19，其中CCL19可以募集外周T細胞及樹(shù)突狀細胞進(jìn)入淋巴組織，而IL7在促進(jìn)T細胞增殖同時(shí)可以維持T細胞穩定[3]。
這讓Tamada教授看到了希望。所以，Tamada教授所開(kāi)發(fā)的全新一代CAR-T其實(shí)就是在常規CAR-T基礎上進(jìn)行改造，使常規CAR-T可以表達IL7和CCL19兩種趨化因子。因此，新一代CAR-T也被命名為7×19CAR-T。
顯然，在Tamada教授看來(lái)，如果可以讓CAR-T表達IL7和CCL19，那么進(jìn)入實(shí)體瘤中的新一代CAR-T就可以模仿淋巴組織中的網(wǎng)狀成纖維細胞，召集其他部位的免疫細胞進(jìn)入腫瘤組織，共同對抗實(shí)體瘤。
當然，新一代CAR-T到底行不行，還是需要實(shí)驗數據來(lái)說(shuō)話(huà)。
在體外實(shí)驗中，Tamada教授發(fā)現，表達IL7和CCR19的新一代CAR-T，增殖能力是普通CAR-T的兩倍，而在井間遷移試驗中募集免疫細胞的能力是普通CAR-T的至少5倍。同時(shí)，IL7受體抑制劑可以完全消除新一代CAR-T被增強的增殖能力，而CCL19受體抑制劑同樣也可以完全消除新一代CAR-T的募集免疫細胞的能力。
這些實(shí)驗表明，新一代CAR-T的增殖能力以及募集免疫細胞的能力的確是由IL7和CCR19賦予的。
隨后，Tamada教授便開(kāi)始測試新一代CAR-T在體內的抗腫瘤活性。
首先是肥大細胞瘤小鼠模型。接受適量環(huán)磷酰胺預處理后的肥大細胞瘤小鼠分別接受常規CAR-T或新一代CAR-T治療。結果Tamada教授發(fā)現，常規CAR-T只能稍微改善肥大細胞瘤小鼠的生存，而新一代CAR-T可以使所有實(shí)驗小鼠的腫瘤完全消除，同時(shí)在140天的觀(guān)察期內沒(méi)有復發(fā)。
有趣的是，Tamada教授還證明了，單次
注射1×10^6個(gè)新一代CAR-T細胞，引發(fā)的抗腫瘤效果比注射4×10^6個(gè)常規CAR-T細胞還要好。也就是說(shuō)，新一代CAR-T細胞的抗實(shí)體瘤效果是常規CAR-T的至少4倍。
之后，Tamada教授還在肺腺癌小鼠以及
胰腺癌小鼠模型中進(jìn)行了實(shí)驗。發(fā)現，雖然常規CAR-T對于肺腺癌基本無(wú)效，對于胰腺癌完全無(wú)效；但新一代CAR-T在肺腺癌小鼠體內同樣實(shí)現了腫瘤組織的完全消除，并對胰腺癌小鼠體內的腫瘤實(shí)現了長(cháng)期抑制，顯著(zhù)延長(cháng)了小鼠的生存期。
同時(shí)，為了確定同時(shí)表達IL7和CCL19對于新一代CAR-T起效的必要性。Tamada教授分別建立了只表達IL7的CAR-T以及只表達CCR19的CAR-T，然后分別進(jìn)行實(shí)驗。結果發(fā)現，無(wú)論是7CAR-T還是19CAR-T，甚至二者1：1混合，都僅和普通CAR-T效果相當。這也意味著(zhù)，IL7和CCR19的同時(shí)表達對于新一代CAR-T起效至關(guān)重要。
此外，通過(guò)活體小鼠成像以及組織活檢，Tamada教授發(fā)現，新一代CAR-T而不是普通CAR-T，在注射后可以全部進(jìn)入實(shí)體瘤內，并誘導大量的機體本身的T細胞以及樹(shù)突狀細胞進(jìn)入實(shí)體瘤組織，共同發(fā)揮
抗癌作用。
最后，Tamada教授還發(fā)現，接受新一代CAR-T治療的小鼠，其機體內產(chǎn)生了大量的癌癥記憶T細胞，可以有效預防
癌癥復發(fā)。表現為，即使在使用新一代CAR-T100天后，再次接種癌細胞，也無(wú)法在小鼠體內形成腫瘤。
總體而言，Tamada教授成功的開(kāi)發(fā)了新一代CAR-T，可以有效對抗實(shí)體瘤。同時(shí)，這一研究也意味著(zhù)，適當的結合CAR和免疫調節因子如IL17以及CCR19等等，可以有效增強CAR-T以及機體本身T細胞的抗實(shí)體瘤活性。
正如Tamada教授所說(shuō)，“我們的研究表明，CAR-T細胞不僅可以直接發(fā)揮抗癌作用，也可以作為細胞載體，將免疫調節分子傳遞到腫瘤微環(huán)境，從而在體內觸發(fā)、增強和維持抗腫瘤免疫反應。”目前，Tamada教授的團隊正在和NoiruimyunBiotech公司洽談臨床合作[4]。
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