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科學(xué)家發(fā)現可打破腫瘤免疫抑制“金鐘罩”,阻斷癌癥轉移的抗癌多面手

2018-04-11 來(lái)源:奇點(diǎn)網(wǎng)  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:癌細胞轉移的主動(dòng)性被抑制了,轉移的通道也沒(méi)了,這一下子就把癌細胞困在原發(fā)灶了。不過(guò),癌細胞不會(huì )坐以待斃,它會(huì )產(chǎn)生幾種小RNA,干擾ApoE的生成,然后順利脫離原發(fā)灶。

八年前,塔瓦佐尼(Tavazoie)家族的三兄弟決定向癌癥開(kāi)戰,他們想開(kāi)發(fā)全新的抗癌藥物研發(fā)平臺,以尋找前所未有抗癌新藥。

經(jīng)過(guò)數年的努力,2012年,任職于洛克菲勒大學(xué)的腫瘤學(xué)家索哈伊·塔瓦佐尼(SohailTavazoie)在頂級期刊《細胞》上發(fā)布了他們的最新抗癌藥篩選平臺。
 
這篇文章不僅證實(shí)了他們基于RNA層面研發(fā)新藥的可行性。更重要的是,他們有個(gè)意外的發(fā)現:與心血管疾病[2]和阿爾茨海默病[3]有關(guān)的載脂蛋白E(ApoE)竟然還是抗癌先鋒。這個(gè)蛋白不僅可以作用于癌細胞,降低癌細胞的侵襲性;還可以作用于血管內皮細胞,阻止新血管的生成。
 
癌細胞轉移的主動(dòng)性被抑制了,轉移的通道也沒(méi)了,這一下子就把癌細胞困在原發(fā)灶了。不過(guò),癌細胞不會(huì )坐以待斃,它會(huì )產(chǎn)生幾種小RNA,干擾ApoE的生成,然后順利脫離原發(fā)灶。
 
機制倒是搞清楚了。但ApoE能抗癌?這可是頭一回聽(tīng)說(shuō)。
 
為了進(jìn)一步證實(shí)ApoE的抗癌能力。索哈伊團隊查詢(xún)了不少資料。
 
實(shí)際上早在上個(gè)世紀九十年代,有三個(gè)獨立的實(shí)驗室[4-6]從肝臟里面發(fā)現了一個(gè)叫肝X受體的基因。數年之后,研究人員發(fā)現,這個(gè)基因參與到了脂質(zhì)代謝的調控。其中,ApoE基因的表達,就是受肝X受體調控的。
 
一直以來(lái)被我們視為“好”脂蛋白的高密度脂蛋白的形成就與ApoE有關(guān)。因此,一大波的藥企看到了治療動(dòng)脈粥樣硬化的機會(huì ),紛紛開(kāi)發(fā)靶向肝X受體的激動(dòng)劑,以促進(jìn)ApoE的生成。2002年加州大學(xué)圣迭戈分校的PeterTontonoz教授與葛蘭素史克的科學(xué)家率先在小鼠體內證實(shí),肝X受體激動(dòng)劑GW3965可以促進(jìn)ApoE基因的表達,抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。
 
既然GW3965可以促進(jìn)ApoE基因的表達,那索哈伊團隊接下來(lái)要做的事情就簡(jiǎn)單多了。他們決定直接在癌癥模式小鼠身上試試GW3965,看看效果。
 
經(jīng)過(guò)2年左右的努力,2014年索哈伊團隊再次在《細胞》上發(fā)文,證實(shí)肝X受體激動(dòng)劑GW3965可以促進(jìn)ApoE基因的表達,抑制腫瘤的生長(cháng)和轉移,而且他們還發(fā)現,將GW3965與免疫檢查點(diǎn)抑制劑CTLA-4抗體等抗癌藥物聯(lián)用,可以大幅提高抗癌效果。
 
這個(gè)研究確定了肝X受體可以作為治療癌癥的新靶點(diǎn)。但是,讓他們沒(méi)想到的是,GW3965給他們準備了一個(gè)更大的驚喜。
 
除了降低癌細胞的侵襲性和抑制血管的生成,肝X受體激動(dòng)劑GW3965有可能還具備激活免疫系統的能力。這讓索哈伊很是興奮,畢竟免疫治療現在可是炙手可熱。
 
但是當時(shí),他們并不知道背后的具體作用機制是什么。
 
正是憑借這個(gè)研究,索哈伊和他另外兩位兄弟,哥倫比亞大學(xué)的馬蘇德(Masoud)和賽義德(Saeed),于2010年聯(lián)合創(chuàng )辦的Rgenix獲得了投資人的青睞,順利拿到融資[10]。
 
他們清楚的認識到,如果想想在免疫治療時(shí)代獲得更大的成功,他們必須拿下GW3965,并闡明GW3965激活免疫系統背后的機制。
 
巧的是,葛蘭素史克在開(kāi)發(fā)GW3965的過(guò)程中,發(fā)現GW3965會(huì )意外的增加體內甘油三酯的水平,這會(huì )增加患者心臟病發(fā)作的風(fēng)險。由于GW3965擺脫不了這個(gè)負面因素,整個(gè)項目就被束之高閣。
 
由于索哈伊從GW3965中看到了抗癌效果,Rgenix理所當然地從葛蘭素史克那里獲得了GW3965的開(kāi)發(fā)授權,并將其命名為RGX-104。
 
那么RGX-104到底能不能激活免疫系統?這是個(gè)迫在眉睫的重要問(wèn)題。
 
馬蘇德加入了索哈伊團隊,一起攻克這個(gè)最關(guān)鍵的難題。
 
經(jīng)過(guò)4年左右的努力,他們終于揭開(kāi)了所有的謎團。
 
2018年年初,馬蘇德作為一作,索哈伊作為通訊作者的重磅研究又一次發(fā)在了《細胞》上[11]。這一次他們證實(shí),RGX-104除了前面介紹過(guò)的功能之外,還可以通過(guò)促進(jìn)ApoE的產(chǎn)生,降低體內免疫抑制細胞“骨髓來(lái)源的抑制性細胞(MDSCs)”的水平,解除腫瘤對殺傷性T細胞的免疫抑制。
 
RGX-104處理后,骨髓來(lái)源的抑制性細胞(綠色)大量減少
 
更重要的是,隨這篇文章發(fā)表的,還有RGX-104治療實(shí)體瘤和淋巴瘤的I期臨床試驗的早期數據[12]。六名已經(jīng)接受治療患者的數據顯示,RGX-104確實(shí)可以降低癌癥患者體內的MDSCs,免疫反應被激活,可能對多種癌癥有效。
 
至此,肝X受體激動(dòng)劑RGX-104就具備了三大抗癌功能:降低癌細胞的轉移性,抑制腫瘤血管的形成,以及解除腫瘤對殺傷性T細胞的免疫抑制。這就厲害了。
 
對于MDSCs,大部分人可能還比較陌生。不過(guò)不要緊,因為要不了多久,你就會(huì )發(fā)現它占據各大媒體頭條。
 
在癌癥免疫治療的大背景下,屬于MDSCs的時(shí)代來(lái)了。
 
大約在2005年左右,有一大批科學(xué)家發(fā)現,一種骨髓來(lái)源的免疫細胞在癌癥的發(fā)展過(guò)程中起到了推波助瀾的作用。
 
但是呢,研究雖多,但是對于這類(lèi)細胞卻沒(méi)有一個(gè)統一的名字,導致這個(gè)領(lǐng)域的研究比較混亂。到2007年,DmitryGabrilovich等7位免疫學(xué)領(lǐng)域專(zhuān)家看不下去了,他們建議把這些細胞稱(chēng)為“骨髓來(lái)源的抑制性細胞”,一直沿用至今。
 
名正,則言順。后面的研究就順利多了。
 
如今我們已經(jīng)知道,MDSCs與PD-1/PD-L1等免疫檢查點(diǎn)一起,是腫瘤對T細胞展開(kāi)免疫抑制的兩大主力軍。目前針對PD-1/PD-L1通路的新藥,已然改變了癌癥的治療格局。靶向MDSCs的療法,目前還沒(méi)有一款獲得FDA的批準,不過(guò)MDSCs的重要性是越來(lái)越凸顯了。
 
實(shí)際上,MDSCs是癌癥等病理因素誘導產(chǎn)生的,它的最主要的特點(diǎn)就是抑制T細胞的能力,促進(jìn)疾病的發(fā)生和進(jìn)展[13]。而且MDSCs不僅可以直接抑制T細胞的活性,還可以分化成腫瘤相關(guān)巨噬細胞和炎性樹(shù)突細胞。腫瘤相關(guān)巨噬細胞可以抑制T細胞的活性,促進(jìn)腫瘤的生長(cháng),這個(gè)我們之前的文章也做了非常詳細的闡述。而炎性樹(shù)突細胞也具有類(lèi)似的活性。
 
越來(lái)越多的研究表明,外周血MDSCs與結直腸癌,乳腺癌,膀胱癌,甲狀腺癌和非小細胞肺癌分期,以及腫瘤負荷呈正相關(guān)[。
 
在筆者看來(lái),RGX-104不僅限制了腫瘤的轉移,更重要的是它還打破了腫瘤對T細胞的免疫抑制這個(gè)金鐘罩。故而,RGX-104能取得良好的治療效果也是理所當然的事情。
 
不過(guò),目前RGX-104也面臨著(zhù)治療心臟病時(shí)遇到的問(wèn)題,它對甘油三酯的影響究竟有多大,會(huì )不會(huì )給癌癥患者造成不利的影響。待他們的這個(gè)臨床研究結束,謎底就會(huì )揭曉了。

 

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